中國食品藥品檢定研究院胡昌勤課題組

胡昌勤，漢族，研究員，博士生導師，現任中國食品藥品檢定研究院化學藥品檢定首席專家，抗生素室主任兼任微生物檢測室主任，中國食品藥品檢定研究院學術委員會委員，第十屆藥典委員會執行委員等。

基本介紹

• 中文名：中國食品藥品檢定研究院胡昌勤課題組
• 領導者：胡昌勤
• 研究人員：20餘名
• 職工：16人

科研條件

胡昌勤研究員課題組目前共有研究人員20餘名，其中職工16人，博士後1人，博士研究生2人，碩士研究生3人，主要研究領域有抗感染藥物的質量研究、化學藥品雜質譜分析、藥品快速檢測技術研究等，並從事抗生素藥品的質量分析，標準物質製備等常規藥品檢測工作。

快檢系統簡介

該課題組從事近紅外(NIR)光譜技術的套用研究開始於2001年。課題組圍繞著如何套用近紅外光譜方法快速鑑別藥品質量這一核心問題開展研究，建立了適用於藥品常規市場檢查的通用性定性、定量模型，應急檢驗的相似係數模型，實時追蹤的一致性檢驗模型，並開展建模理論等方面的研究工作。

中國食品藥品檢定研究院胡昌勤課題組

胡昌勤研究員研究團隊承擔了財政部直接撥款的“藥品檢測車”項目以及國家十一五科技支撐計畫等項目，研製出了適用於多台近紅外光譜儀，能有效排除製劑中工藝、輔料的干擾，針對不同企業具有相同INN(international nonproprietary names)名稱的同類產品中的活性成分進行快速鑑別及定量的通用性近紅外模型;同時率先開展了一系列套用近紅外光譜技術進行無損傷快速篩查藥品真偽的研究工作。目前所建立的“近紅外藥品快速檢測體系”已經初具規模，形成了可以分析片劑、膠囊劑、粉針劑等集常規檢查、針對性抽驗和應急檢驗等於一體，具有中國特色的NIR藥品現場快速綜合檢測體系。

該檢測體系已經被裝備於400多輛流動的藥品檢測車上，用於廣大基層地區藥品的現場快速篩查，以解決我國廣大農村地區藥品監督檢驗資源匱乏，監管覆蓋面小的問題。

快檢系統套用

藥品檢測車在無特殊任務時，會不定期的在所屬藥品監督管理局的監管範圍內採用通用性近紅外模型在市場上的醫療機構或者藥店進行常規檢查。首先使用定性模型檢查藥品是否含有標籤標示的成分，如果定性模型結果為“通過”，再使用定量模型檢查藥品所含活性成分的量是否合格。但由於建立通用性模型需要收集大量代表性的樣品並進行最佳化，建模時間較長，當市場上出現新的假藥時很難快速對其做出應急反應，且傳統的中藥製劑也是通用性模型監測的盲點。因此在通用性模型的基礎上，該課題組又研製出了多種快速比對模型：相似係數模型不僅可以用於實時追蹤國家基本藥物在市場上的流通，還可以對市場上新出現的假藥進行應急檢查;而逆向相似係數模型可以用於對中藥中非法添加的化學藥的快速篩查。

(一)通用性定性分析模型

藥品製劑的NIR光譜不僅包含有藥品活性成分(Active Pharmaceutical Ingredient，API)的信息，還包括製劑中輔料、生產工藝和包裝材料等的信息。NIR通用性定性模型的實質就是選擇性地對藥物中的API進行定性分析。為保證鑑別的準確性，通用性定性模型的建模包含如下三個關鍵策略：第一、結構相近的同系物藥物被作為不同的組放入同一模型中，如大環內酯類抗生素片劑定性分析模型就包含了10種API結構相近的不同藥物作為模型中的10個不同的組;第二、選擇合適的建模參數(光譜預處理方法和譜段)將同一模型中不同組的藥品區分開;第三、採用兩步鑑別的方案：第一步利用同系物藥物NIR光譜的差異，解決模型中同系物之間的相互識別問題(識別模型)，第二步解決可能與模型外其它品種的混淆問題(確證模型)。典型文獻如下：

1. Y.C. Feng, X.B. Zhang, C.Q. Hu. Construction of identification system for non-invasive analysis of macrolides tablets using near infrared diffuse reflectance spectroscopy, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2010, 51:12-17

2. X.M. Chong, C.Q. Hu, Y.C. Feng, H.H. Pang. Construction of a universal model for non-invasive identification of cephalosporins for injection using near-infrared diffuse reflectance spectroscopy, Vibrational Spectroscopy, 2009, 49: 196-203

(二)通用性定量分析模型

建立NIR通用性定量模型的基本步驟與常規NIR定量模型相似，它與常規定量分析模型的主要差別在於樣品的代表性，通用性模型可以分析來自不同廠家含有同一種活性成分的同一劑型的藥品，因此在選擇代表性樣品時除了要考慮樣品濃度的影響外，也要體現樣品生產工藝差別的影響。因此在選擇所需的代表性建模光譜時，通常採用聚類分析的方法使建模樣本中的濃度梯度均勻分布，併兼顧樣品生產工藝的差異。典型文獻如下：

3. Y.C. Feng, C.Q. Hu. Construction of universal quantitative models for determination of roxithromycin and erythromycin ethylsuccinate in tablets from different manufacturers using near infrared reflectance spectroscopy, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2006, 41: 73-384

4. X.B. Zhang, Y.C. Feng, C.Q. Hu. Feasibility and extension of universal quantitative models for moisture content determination in beta-lactam powder injections by near-infrared spectroscopy. Analytica Chimica Acta, 2008, 630:131-140

(三)相似係數模型

相似係數模型通過比較待測樣品光譜與模型中參考光譜的相似係數，來判斷待測樣品是否與模型中參考樣品一致。通過設定合理的閾值，即可判斷仿冒藥品。目前車載近紅外藥品快速檢測系統中相似係數模型的基本套用模式可分為兩類：

第一類為常規的相似係數模型。課題組通過對大量正品與偽品藥物、輔料與API光譜的比對，找到了對API和輔料變化均敏感的通用性光譜區域：7240～7140cm-1、6200～5500cm-1和5000～4700cm-1，在對市場突發的假劣藥品進行應急篩查時，推薦以真品藥物光譜為參考光譜，採用上述敏感譜段，利用二階導數(13點平滑)進行光譜預處理，初步閾值可設定為95.0%，建立相似係數模型。亦可針對參考光譜中具有產品特徵性的光譜峰和/或谷進行相似性計算。典型文獻如下：

5. 雷德卿, 馮艷春, 胡昌勤. 利用近紅外光譜相似係數法監測流通領域藥品的變化, 中國藥學雜誌. 2010, 45(14): 1097-1104

6. 張學博, 尹利輝. 近紅外光譜峰谷相關係數法的研究與驗證初探, 中國藥師2013, 16(10): 1540-1544

第二類也稱逆向相似係數法，主要用於針對性地篩查中成藥/保健品中非法添加的各類化學藥。目前國內中成藥的制假主要以非法添加化學藥品為主，如壯陽中成藥中非法添加枸櫞酸西地那非，降血糖中成藥中非法添加降糖化學藥等。由於中成藥成分的複雜性，且中藥材本身的變異較大，使得採用常規的收集代表性樣品建立NIR模型的方法很難得到穩健的模型。針對中藥非法添加化學藥的特點，在相關係數模型的基礎上採用逆向思維，以被添加的化學藥品的NIR圖譜作為參照光譜，計算樣品光譜與參考光譜在特定譜段的相關係數，並根據每個被添加物的特點設定合適的閾值，當相關係數大於閾值時，認為被篩查的中成藥中可能非法添加了該化學藥。典型文獻如下：

7. 王學良, 馮艷春, 胡昌勤. 近紅外特徵譜段相關係數法測定中藥膠囊中添加枸櫞酸西地那非, 分析化學, 2009, 12: 1825-1828

8. Y.C. Feng, D.Q. Lei, C.Q. Hu. Rapid identification of illegal synthetic adulterants in herbal anti-diabetic medicines using near infrared spectroscopy, Spectrochim Acta A , 2014, 125: 363-374

(四)一致性檢驗模型

一致性檢驗是通過逐點比較樣品光譜每個波長點的吸光度值是否都在設定的置信區間內，來判斷被分析樣品與已知參照組樣品是否屬於同類的簡單有效方法。套用時，首先計算參考光譜組每個波長點吸光度的平均值和標準偏差(σ);根據σ設定置信區間，也稱一致性指數(Conformity Index，CI)限度;再將樣品光譜的每一個波長點的CI值與設定的CI限度進行比較。一致性檢驗模型對光譜的細微變化更加敏感，非常適用於追蹤重點監管的藥品在流通領域中的質量變化情況。典型文獻如下：

9. Y.C. Feng, X.L. Yang, Z.H. Yang, etc. Monitoring drug quality in the circulation field using NIR spectral rapid comparison methods, Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences, 2011，20(3)：290-296

10. 張學博, 尹利輝. 近紅外光譜一致性檢驗方法用於快速判斷藥品質量的研究, 藥物分析雜誌, 2011, 31(3): 603-608

(五)相關建模理論研究

近年來，為了得到更加穩健的通用性定量分析模型，課題組圍繞著樣品和譜段選擇、模型更新等領域進行理論探索。首先，在選擇代表性建模樣本方面，在Næs方法的基礎上，通過大量實例對複雜樣本NIR定量模型的訓練集選擇問題提出了一個經驗解決方案：首先對樣本的NIR光譜進行聚類分析，選擇光譜變異較大的類，在其中差別最大的兩張光譜差異值(Heterogeneity)的 處分類，再隨機從每類中選擇一個樣本組成訓練集，通常可以得到較好的NIR模型。在建模譜段選擇方面，課題組將定量組分的NIR光譜與干擾組分具有明顯差異的譜段定義為該組分的結構相關譜段，將光譜強度與定量組分的含量呈明顯相關性的譜段定義為該組分含量相關的譜段。在建立複雜樣本的定量模型時，採用結構相關譜段結合含量相關譜段建模，更易得到理想的結果。另外，在模型的更新和維護方面，課題組提出了均質樣本(Homology sample)理念，認為通用性模型的訓練集可以看成是若干個不同的均質樣本的集合，當遇到建模時未包含的新均質樣本時，模型的預測能力將下降，此時需要對模型進行更新。典型文獻如下：

11. Y.H. Jia, X.P. Liu, Y.C. Feng, etc. A training set selection strategy for a universal near-infrared quantitative model, The American Association of Pharmaceutical Scientists’ electronic journals, 2011, 12(2): 738-745

12. Y.Y. Liu, Y.C. Feng, Y.H. Jia, etc. Approach to lattice-related/content-specific spectral ranges of near-infrared diffuse reflectance spectroscopy of cefazolin sodium and the construction of a quantitative model for the determination of cefazolin sodium content in different crystal forms. Science China Chemistry, 2013, 56(6): 789-798

13. Y.C. Feng, N. Zhen, C.Q. Hu. Variable selection in near infrared spectroscopy for the quantitative models of homologous analogues of cephalosporins, Journal of Innovative Optical Health Sciences, 2014, 7(4): 1450005-1-10

14. W.B. Zou, Y.C. Feng, J.X. Dong, etc. A new strategy to iteratively update scalable universal quantitative models for the testing of azithromycin by near infrared spectroscopy, Science China Chemistry, 2013, 56(4): 533-540