氯烯雌醚（chlorotrianisene）化學名為1,1',1"-（1-氯-1-乙烯基-2-亞基）三（4-甲氧基苯），白色或類白色結晶或結晶性粉末；無臭。在三氯甲烷或丙酮中易溶，在乙醚中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在水中幾乎不溶。熔點114-116℃，分子式為C23H21ClO3，分子量為380.86400。
基本介紹
- 中文名：氯烯雌醚
- 外文名：Chlorotrianisene
- 別名：泰舒
- 化學式：C23H21CLO3
- 分子量：380.87
- CAS登錄號：569-57-3
- 熔點：114-116ºC
- 沸點：514.2ºCat 760mmHg
- 閃點：164.1ºC
化合物簡介,基本信息,物化性質,計算化學數據,生產方法,用途,藥典標準,主要化學活性成分,性狀,鑑別,檢查,含量測定,藥理作用,動力學,適應症,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,相互作用,製劑,專家點評,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：氯烯雌醚
中文別名：泰舒
英文名稱：chlorotrianisene
英文別名：Chlorotrianisine;Chlorestrolo;TACE;Merbentul;Chlorotrianizen;
CAS號：569-57-3
分子式：C23H21ClO3
分子量：380.86400
結構式：
精確質量：380.11800
PSA：27.69000
LogP：5.86780
物化性質
密度：1.168g/cm3
熔點：114-116ºC
沸點：514.2ºC at 760mmHg
閃點：164.1ºC
折射率：1.591
計算化學數據
1.疏水參數計算參考值（XlogP）:6.4
2.氫鍵供體數量:0
3.氫鍵受體數量:3
4.可旋轉化學鍵數量:6
5.互變異構體數量:無
6.拓撲分子極性表面積:27.7
7.重原子數量:27
8.表面電荷:0
9.複雜度:442
10.同位素原子數量:0
11.確定原子立構中心數量:0
12.不確定原子立構中心數量:0
13.確定化學鍵立構中心數量:0
14.不確定化學鍵立構中心數量:0
15.共價鍵單元數量:1
生產方法
有多種合成路線,由對甲氧基苯乙酮經溴化、成鹽、縮合、氯化而得。總收率14.5%;也可由茴香酸出發製備,總收率44.4%,但茴香酸原料價格較貴。以茴香醚為原料,經下列步驟製取泰舒,總收率為21.6%。
- 氯代對甲氧基苯乙酮的製備 茴香醚與氯乙醯氯反應得氯代對甲氧基苯乙酮。
- 1,1,2-三(對甲氧苯基)乙烯的製備 溴代茴香醚與鎂製得格氏試劑,與氯代對甲氧基苯乙酮反應得油狀物繼續與PTS反應得1,1,2-三(對甲氧苯基)乙烯。
- 泰舒的製備 1,1,2-三(對甲氧苯基)乙烯氯化得泰舒。
用途
雌激素類藥,主要用於治療前列腺腫大和婦女更年期綜合症。
藥典標準
主要化學活性成分
本品為1,1',1"-（1-氯-1-乙烯基-2-亞基）三（4-甲氧基苯）。按乾燥品計算，含C23H21ClO3應為98.0%～102.0%。
性狀
本品為白色或類白色結晶或結晶性粉末；無臭。
本品在三氯甲烷或丙酮中易溶，在乙醚中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在水中幾乎不溶。
熔點為114～120℃。
鑑別
（1）取本品約10mg，置試管中，加硫酸2ml使溶解，溶液顯深紫色；加水5ml，溶液迅速變為淡紅色，並顯渾濁；再沿管壁緩緩加硫酸2ml，在兩液層接界處顯紫紅色，振搖後又顯淡紅色。
（2）取本品約5mg，加冰醋酸0.2ml與磷酸1ml，在水浴上加熱3分鐘，溶液顯粉紅色；再加冰醋酸3ml，顏色即消褪。
（3）取本品，加乙醇溶解並稀釋製成每1ml中約含10μg的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄Ⅳ A）測定，在247nm與307nm的波長處有最大吸收，吸光度分別為0.62～0.65與0.40～0.42。
（4）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》501圖）一致。
檢查
氯化物
取本品0.50g，加水20ml，振搖10分鐘，濾過，取濾液10ml，依法檢查，與標準氯化鈉溶液5.0ml製成的對照液比較，不得更濃（0.02%）。
乾燥失重
取本品，在80℃乾燥至恆重，減失重量不得過1.0%。
熾灼殘渣
不得過0.1%。
含量測定
取本品約0.5g，精密稱定，置250ml錐形瓶中，加無水乙醇15ml，緩緩加熱回流，待溶解後從冷凝器上口分次加入切成小塊的金屬鈉2.0g，繼續回流1小時，並時時振搖，加無水乙醇25ml，使過量的金屬鈉作用完全，繼續加熱15分鐘，加水70ml，放冷，加硝酸15ml，精密加硝酸銀滴定液（0.1mol/L）25 ml，振搖，放置10分鐘，濾過，用水80ml分次洗滌容器和沉澱，合併濾液和洗液，加硫酸鐵銨指示液3ml，用硫氰酸銨滴定液（0.1mol/L）滴定，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml硝酸銀滴定液（0.1mol/L）相當於38.09mg的C23H21ClO3。
藥理作用
氯烯雌醚為一種非甾體雌激素類。其活性較己烯雌酚弱，約為己烯雌酚的1/10。能調節垂體前葉釋放促性腺激素，但其引起垂體前葉和腎上腺皮質功能亢進的作用較雌激素為弱，長期服用不會引起垂體腫大和腎上腺的增生，作用比較溫和，耐受性較好。口服後有一定的長效作用。大鼠口服氯烯雌醚5mg後能持續作用17天；皮下注射1mg作用能維持53天。人口服6mg初始有效，大於18mg時才有長效作用。
動力學
氯烯雌醚服用後能儲藏於脂肪組織內，並緩慢釋放，經肝臟代謝為含有雌激素作用的物質，故有雌激素前體之稱。氯烯雌醚給藥後在肝臟代謝，主要通過糞便中排泄，並能測出其活性物質。大鼠口服5mg，在第10天糞便中還能測出；猴口服70mg後，到第30天尚有6%～18%的雌激素活性物質。
適應症
萎縮性陰道炎；女性性腺功能低下；青春期功能性子宮出血；女陰乾枯 症；更年期綜合徵。近年來已試用於治療前列腺肥大與晚期前列腺癌。適用於絕經期綜合徵、婦女手術後缺乏雌激素引起的症狀和前列腺肥大等。
子宮
用於治療婦女更年期綜合徵及手術後因雌激素缺乏所引起的症狀；青春期功能失調性子宮出血；婦女性腺功能不全的雌激素替代治療；男性前列腺增生。
用法用量
1.用於婦女更年期綜合徵：每次4mg，每天2～3次，連續20～22天為1個療程，停藥後5～6天，再開始另1個療程，症狀改善後劑量可逐漸減少。
2.用於青春期功能失調性子宮出血：每次10～20mg，每天2～3次，止血後酌情遞減，每天維持量8mg。
3.用於婦女性腺功能不全：每天劑量8～12mg，可按各人情況增減。連續21天為1個療程，停藥7天再開始下1個療程。
4.用於男性前列腺增生：每次4～8，每天2～3次，連續4～8周為1個療程，必要時可延長或遵醫囑。
不良反應
⑴比較少見的有：用藥後出現點滴狀陰道出血、撤退性陰道出血或持 續性陰道出血，陰道分泌物粘厚如凝乳塊。此外出現嗜睡、尿頻、尿痛、嚴重頭痛、行動突發性失去協調、胸痛、臀部或腿部疼痛、呼吸短促、突然言語不清、突然視力改變、手或腳發軟或麻痹、血壓上升、乳房有結節或分泌物、精神抑鬱、胃痛、腹痛、鞏膜或皮膚黃染、皮疹等。
泌尿系統
⑵持續用藥時應注意有無腹痛、胃納減少、噁心、水瀦留以致腿和踝浮腫、乳房腫脹等。極少見的有皮膚色素沉著、腹瀉和腹痛、體重增加或減輕、嘔吐、頭暈、皮膚過敏、男性性慾減退、女性性慾增強。輕度腹或胃部不適，噁心，頭痛，乳房脹痛。偶有輕微胃部不適、噁心、頭痛、乳房脹痛等，大多數繼續用藥後自行好轉。
禁忌
妊娠期間不主張用雌激素。曾發現妊娠時給以大量雌激素，可 產生胎兒先天性畸形，所生的女嬰除發現有生殖道畸形外，在生育年齡時還有患陰道或宮預癌者；男嬰有發生泌尿生殖道異常者。雌激素可以從乳汁分泌中排出，大量雌激素又可抑制乳汁分泌，所以哺乳期婦女不能用雌激素。下列情況禁用：①已診斷或可疑的乳腺癌；②有膽汁鬱積性黃疸的病史；③已診斷或懷疑的雌激素依賴性腫瘤；④血栓栓塞症；⑤不正常的或診斷不明的陰道出血。下列情況應慎用：哮喘、心功能不全、癲癇、精神抑鬱（或有其病史）、偏頭痛、腎功能不全、良性乳房病、心血管病、冠心病、糖尿病、子宮內膜異位症、膽囊病（或有其病史）特別是膽石症、肝功能損害、高血鈣合併腫瘤或骨代謝病、高血壓、黃疸與妊娠時黃疸史、子宮肌瘤及卟啉症等。
氯烯雌醚
乳腺癌及診斷未明的婦科病患者禁用，孕婦忌用，有血栓史患者慎用。
注意事項
1.有血栓史者、膽石症、哮喘、肝功能損害、高血壓患者慎用。
2.用藥期間應注意檢查血壓、肝功能、巴氏試驗。
相互作用
1、與抗凝藥合用使抗凝作用減弱，必需合用時，應根據凝血酶原時間測定調節抗凝藥的用量。
2、與苯巴比妥、苯妥英或撲米酮等合用，由於該時的肝酶正誘導能促進雌激素的代謝，雌激素的效應因而降低。
3、與三環類抗抑鬱藥合用時，後者的不良反應增多，效應減弱。
製劑
氯烯雌醚膠囊⑴4mg⑵12mg
滴丸劑：4mg/粒。
專家點評
國內報導，經衛生部北京醫院、北京垂楊柳醫院、南京軍區總醫院、南京醫學院附屬醫院、常州市第一醫院、無錫市第一醫院等11家臨床醫院試用273例患者，其中有婦女更年期綜合徵80例，總有效率為96.25%；婦女性腺功能不全105例，總有效率90.05%（其中青春期功能失調性子宮出血26例，有效率95.50%）；男性前列腺增生74例，有效率89.19%。臨床試驗表明，氯烯雌醚系長效雌激素藥物，可套用於低雌激素疾病的替代治療患者。口服給藥不良反應較現有雌激素輕，大多數患者均能耐受，無需停藥。
