《三苯氧胺作用的分子機理和耐藥的表觀遺傳機制》是依託天津醫科大學，由尚永豐擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：三苯氧胺作用的分子機理和耐藥的表觀遺傳機制
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：尚永豐
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
乳腺癌內分泌治療（endocrine therapy，ET）在臨床面臨的主要問題是原發及繼發性耐藥。有關ET治療耐藥機制及逆轉的研究已成為臨床亟待解決的主要問題之一。本項目擬建立三苯氧胺耐藥的乳腺癌細胞模型，從全基因組角度分析其與三苯氧胺敏感性雌激素受體（ERα）陽性的細胞間的表觀遺傳學改變的特點及規律。同時，我們將利用分子生物學、細胞生物學、遺傳學等綜合技術手段，全面分析ERα結合雌激素和結合三苯氧胺所介導的基因轉錄調控的異同和產生這種異同的分子生物學機理。再結合生物信息學的綜合分析及進一步的分子生物學驗證，對潛在的三苯氧胺分子作用及耐藥產生的關鍵基因分析其對細胞生長增殖關鍵通路及其生物學行為的行為的影響，闡明其在三苯氧胺耐藥過程中所發揮的作用。本研究將為完善乳腺癌臨床治療方案及發展更為安全有效的抗乳癌藥物提供理論依據基礎。
結題摘要
乳腺癌內分泌治療（endocrine therapy，ET）在臨床面臨的主要問題是原發及繼發性耐藥。有關ET治療耐藥機制及逆轉的研究已成為臨床亟待解決的主要問題之一。本項目建立了三苯氧胺耐藥的乳腺癌細胞模型，從全基因組角度分析其與三苯氧胺敏感性雌激素受體（ERα）陽性的細胞間的表觀遺傳學改變的特點及規律。我們發現轉錄因子FOXA1相關的基因表達網路在三苯氧胺耐藥的乳腺癌細胞存在異常。接下來，我們進一步探索了FOXA1在ERα介導的基因轉錄調控中的分子機制，以更好的回答FOXA1網路異常與三苯氧胺耐藥的關係。在該研究中，我們發現FOXA1可以結合DNA修復複合物，是人類細胞中DNA聚合酶β (POLB) 基因組尋靶的必要條件。全基因組DNA甲基化組證實了FOXA1 DNA修復複合物以一種譜系特異性方式在功能上與DNA去甲基化相關聯。耗盡FOXA1可導致大部分FOXA1結合區域重建甲基化，一些最穩定高度甲基化的區域顯示最大程度地喪失POLB，以活化的啟動子和增強子為代表。與之相一致，FOXA1過表達以一種POLB依賴性方式讓它的結合位點主動去甲基化。最後，我們證實FOXA1相關的DNA去甲基化與ERα基因組尋靶和雌激素回響存在緊密關聯。這些結果將FOXA1相關的DNA去甲基化與FOXA1的轉錄先鋒作用聯繫到了一起，為探討乳腺癌耐藥提供了新思路。該研究發表在Nature Genetics雜誌。 在該項目資助下，我們在表觀遺傳調控腫瘤發生、轉移機制的方面還取得了以下成果，為認識乳腺癌發生提供了新的認識並和治療靶點。成果包括：1、組蛋白去甲基酶JMJD6通過羥基化負向調節p53進而促進結腸癌發生 (Plos Biology)；2、組蛋白去甲基酶KDM5B是重要的基因組穩定因子 (PNAS)；3、E3泛素連線酶Jade-2通過泛素-蛋白酶體降解LSD1調節胚胎幹細胞分化 (Molecular Cell)；4、SCFJFK降解生長抑制因子ING4促進乳腺癌的發生和發展 (Genes & Development)；5、GATA3和ZEB2之間的負反饋調節失常促進乳腺癌轉移的機制 (Cancer Cell)；6、SIRT7是一種組蛋白去琥珀醯化酶 (Nature Communications)；7、FOXK2通過募集轉錄抑制複合物抑制乳腺癌發生髮展 (Cancer Cell)。
