三甲氧苄二氨嘧啶

三甲氧苄二氨嘧啶是化學物質，分子式是C14H18N4O3。

甲氧苄啶藥典標準

品名

甲氧苄啶

Trimethoprim

分子式與分子量

C14H18N4O3 290.32

來源（名稱）、含量（效價）

本品為5-[（3,4,5-三甲氧基苯基）甲基]-2,4-嘧啶二胺。按乾燥品計算，含C14H18N4O3不得少於99.0%。

性狀

本品為白色或類白色結晶性粉末；無臭，味苦。

本品在三氯甲烷中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中幾乎不溶；在冰醋酸中易溶。

本品的熔點（2010年版藥典二部附錄Ⅵ C）為199～203℃。

取本品，精密稱定，加稀醋酸溶解並定量稀釋製成每1ml中約含100μg的溶液，再加水定量稀釋製成每1ml中約含20μg的溶液。照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄Ⅳ A），在271nm的波長處測定吸光度，吸收係數（）為198～210。

鑑別

（1）取本品約20mg，加稀硫酸2ml溶解後，加碘試液2滴，即生成棕褐色沉澱。

（2）取本品20mg，精密稱定，加乙醇5ml溶解，再加0.4%氫氧化鈉溶液製成每1ml中含20μg的溶液。照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄Ⅳ A）測定，在287nm的波長處有最大吸收，其吸光度約為0.49。

（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》103圖）一致。

檢查

取本品0.50g，加水50ml，振搖，濾過。取濾液，依法測定（2010年版藥典二部附錄Ⅵ H），pH值應為7.5～8.5。

取本品1.0g，加醋酸25ml溶解，溶液應澄清無色；如顯色，與對照溶液（取黃色1號標準比色液，與等量的水混勻製成）比較（2010年版藥典二部附錄Ⅸ A），不得更深。

取本品約50mg，置50ml量瓶中，加流動相適量，振搖使溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取適量，用流動相稀釋製成每1ml中含2μg的溶液，作為對照溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）試驗，用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以乙腈－水－三乙胺（200：799：1）（用氫氧化鈉試液或冰醋酸調節pH值至6.4）為流動相；檢測波長為280nm。取甲氧苄啶對照品和二甲氧苄啶對照品各適量，加流動相溶解並稀釋製成每1ml中含甲氧苄啶2μg和二甲氧苄啶1μg的溶液，作為系統適用性試驗溶液，取20μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使甲氧苄啶色譜峰的峰高約為滿量程的20%，理論板數按甲氧苄啶峰計算不低於5000，甲氧苄啶峰與二甲氧苄啶峰的分離度應大於2.5。精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的4倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積（0.2%），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積的2倍（0.4%）。供試品溶液的色譜圖中任何小於對照溶液主峰面積0.05倍的峰忽略不計。

取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（2010年版藥典二部附錄Ⅷ L）。

不得過0.1%（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N）。

含量測定

取本品約0.2g，精密稱定，加冰醋酸20ml，溫熱使溶解，放冷，加結晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯藍色，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於29.03mg的C14H18N4O3。

類別

抗菌藥。

貯藏

遮光，密封保存。

製劑

（1）甲氧苄啶片 （2）甲氧苄啶注射液

版本

《中華人民共和國藥典》2010年版

三甲氧苄二氨嘧啶說明書

藥品名稱

三甲氧苄二氨嘧啶

英文名稱

Trimethoprime

別名

磺胺增效劑；甲氧苄氨嘧啶；甲氧苄胺嘧啶；三甲氧苄二氨嘧啶；TMP；Trimethoprime；Trimethoprimum

分類

抗生素 > 磺胺類

劑型

1.片劑：每片0.1g；

2.注射劑：2ml:0.1g。

三甲氧苄二氨嘧啶的藥理作用

甲氧苄苄啶是細菌二氫葉酸還原酶抑制劑，屬磺胺增效藥。其抗菌作用原理為干擾細菌的葉酸代謝。主要為選擇性抑制細菌的二氫葉酸還原酶的活性，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸，從而抑制細菌的生長繁殖。三甲氧苄二氨嘧啶對多數革蘭陽性菌及革蘭陰性菌有抗菌活性；此外，三甲氧苄二氨嘧啶對瘧原蟲及某些真菌，如奴卡菌、組漿菌，酵母菌也有一定作用。在革蘭陽性菌中，鏈球菌屬含肺炎鏈球菌對三甲氧苄二氨嘧啶敏感。在革蘭陰性菌中，大腸桿菌、沙門菌屬、奇異變形桿菌、肺炎桿菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、百日咳桿菌等對三甲氧苄二氨嘧啶敏感。三甲氧苄二氨嘧啶對銅綠假單胞菌、腦膜炎球菌、產鹼桿菌屬無抗菌作用。

三甲氧苄二氨嘧啶的藥代動力學

三甲氧苄二氨嘧啶口服後吸收完全，約可吸收給藥量的90%以上。口服0.1g，1～4h後達血藥濃度峰值，約為1mg/ml。三甲氧苄二氨嘧啶表觀分布容積為1.2～2.2L/kg。藥物吸收後廣泛分布至組織和體液中，在腎、肝、脾、肺、肌肉、支氣管分泌物、唾液、陰道分泌物、前列腺組織及前列腺液中的濃度均超過血藥濃度。三甲氧苄二氨嘧啶可透過血-腦脊液屏障至腦脊液中，腦膜無炎症時腦脊液藥物濃度為血藥濃度的30%～50%，有炎症時可達50%～100%。三甲氧苄二氨嘧啶也可透過血-胎盤屏障，胎兒血循環中藥物濃度與母體血藥濃度相近。在乳汁中三甲氧苄二氨嘧啶濃度接近或高於血藥濃度，在房水中藥物濃度約為血藥濃度的1/3。三甲氧苄二氨嘧啶蛋白結合率為30%～46%消除半衰期約為8～10h，無尿者半衰期可延長至20～50h。藥物主要經腎小球濾過、腎小管分泌隨尿液排出。24h約可排出給藥量的50%～60%，其中80%～90%以藥物原形排出，而其餘部分以代謝物形式排出。平均尿藥濃度為90～100mg/L，尿中高峰濃度約為200mg/L。另有少量藥物（約為給藥量的4%）可從膽汁及糞便中排出。三甲氧苄二氨嘧啶可經血液透析清除，但不能經腹膜透析清除。

三甲氧苄二氨嘧啶的適應證

1.三甲氧苄二氨嘧啶可單獨用於治療敏感菌所致的急性單純性尿路感染和細菌性前列腺炎。

2.三甲氧苄二氨嘧啶與磺胺甲噁甲噁唑或磺胺嘧嘧啶聯用，可用於治療敏感菌所致的敗血症、腦膜炎、中耳炎、傷寒、志賀菌病（菌痢）等。

3.三甲氧苄二氨嘧啶與磺胺-2，6-二甲氧嘧嘧啶聯用，還可用於治療對氯喹耐藥的瘧疾。

三甲氧苄二氨嘧啶的禁忌證

早產兒、新生兒不宜使用三甲氧苄二氨嘧啶。

注意事項

1.（1）肝功能損害者；（2）腎功能損害者；（3）對葉酸缺缺乏所致的巨幼紅細胞性貧血或其他血液系統疾病患者。

2.藥物對哺乳的影響：三甲氧苄二氨嘧啶可分泌至乳汁中，其濃度較高，且藥物有可能幹擾哺乳嬰兒的葉酸代謝。因此，哺乳期婦女必須權衡利弊後決定是否用藥。

3.用藥期間應定期進行周圍血象檢查。

三甲氧苄二氨嘧啶的不良反應

1.可出現白細胞減少、血小板減少或正鐵血紅蛋白性貧血。

2.過敏反應：可發生皮膚瘙癢、皮疹，偶可出現嚴重的滲出性多形紅斑。

3.胃腸道反應：可出現噁心、嘔吐、腹瀉等胃腸道症狀，一般症狀輕微。

4.肝毒性：偶見肝功能異常。

5.其他：偶可發生無菌性腦膜炎，出現頭痛、頸項強直等症狀。

三甲氧苄二氨嘧啶的用法用量

1.（1）急性單純性尿路感染：每次0.1g，每12小時1次；或每次0.2g，每天1次。療程為7～10天。（2）預防尿路感染：每次0.1g，每天1次。

2.腎功能不全時劑量：腎功能損害者需根據肌酐清除率調整劑量。肌酐清除率大於每分鐘30ml者，使用成人常用量；肌酐清除率為每分鐘15～30ml者，每12小時服用50mg；肌酐清除率小於每分鐘15ml者，不宜使用三甲氧苄二氨嘧啶。

3.透析時劑量：三甲氧苄二氨嘧啶可經血液透析清除，在血液透析後需補給一次維持劑量。

藥物相互作用

1.三甲氧苄二氨嘧啶與磺胺類藥合用可使細菌的葉酸合成代謝遭到雙重阻斷，有協同抗菌作用，並可使其抑菌作用轉為殺菌作用。

2.三甲氧苄二氨嘧啶與小檗鹼、土黴素、氨苄西林、慶大霉黴素、卡那黴素、阿米卡星、林可黴素、磷黴素聯用有顯著的增效作用。

3.三甲氧苄二氨嘧啶與多黏菌素、春雷黴素聯用其增效作用可達2-32倍。

4.三甲氧苄二氨嘧啶與吡哌酸、氟哌酸聯用增效作用顯著，且藥物不良反應也低於單獨用藥。

5.三甲氧苄二氨嘧啶與頭孢羥氨苄聯用可增強療效，並延緩細菌耐藥性的產生。

6.氨苯碸與三甲氧苄二氨嘧啶同用可使兩者血藥濃度升高，氨苯碸濃度的升高可使不良反應增多且加重，尤其是正鐵血紅蛋白血症的發生。

7.三甲氧苄二氨嘧啶可干擾苯妥英的肝內代謝，使苯妥英的血清半衰期延長50%，並使其清除率降低30%。

8.三甲氧苄二氨嘧啶與普魯卡因胺同用可降低其腎清除率。

9.三甲氧苄二氨嘧啶與華法林同用可抑制華法林的代謝而增強其抗凝血作用。

10.三甲氧苄二氨嘧啶與環孢素同用可增加腎毒性。

11.骨髓抑制劑與三甲氧苄二氨嘧啶同用可能使發生白細胞、血小板減少的機會增多。

12.三甲氧苄二氨嘧啶與抗腫瘤藥、2，4-二氨基嘧啶類藥物同用，有可能引起骨髓再生不良或巨幼紅細胞貧血。

13.三甲氧苄二氨嘧啶與利福平同用可使三甲氧苄二氨嘧啶清除增加、血清半衰期縮短。

專家點評

三甲氧苄二氨嘧啶抗菌譜與磺胺甲基異噁甲基異噁唑相似，而抗菌作用比磺胺甲基異噁甲基異噁唑強20～100倍，但三甲氧苄二氨嘧啶單獨使用時易產生耐藥性，多與磺胺類藥合用。三甲氧苄二氨嘧啶於單用時是抑菌藥，與磺胺藥合用時增效，甚至可以殺菌。如細菌對這兩種藥物單用時都是敏感的，則一藥的亞抑菌濃度可降低另一藥的MIC4～8倍以上。但增效作用在不同細菌或菌株是不同的。在淋球菌和變形桿菌有高度的協同作用。在大多數葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、流感桿菌只協同4～8倍。產生最大協同的濃度為各自的MIC配合。也有一些菌株對兩藥均敏感，但不產生協同作用。如細菌對磺胺藥耐藥，只對三甲氧苄二氨嘧啶敏感，一般說不能產生協同，僅相當於TMP單獨起作用，如磺胺藥的濃度很高，在體外可出現協同。這一點臨床意義不大，因磺胺藥用量過大很不安全，但對尿路感染可能有益，因磺胺藥在尿中的濃度很高。例如，銅綠假單胞菌對磺胺藥是中度耐藥的，合用三甲氧苄二氨嘧啶時可能產生協同抗菌作用。國內研究證明三甲氧苄二氨嘧啶對多種抗生素均有增效作用。例如與四環素聯合對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌的增效作用大於與磺胺甲噁甲噁唑聯合；對耐藥金黃色葡萄球菌，三甲氧苄二氨嘧啶能增強青黴素、新青黴素Ⅱ和紅黴素的作用；對銅綠假單胞菌能增強慶大霉黴素和卡那黴素的作用。但也有人認為不應將三甲氧苄二氨嘧啶與四環素、多西環素、卡那黴素或慶大霉黴素合用，因為產生增效的菌株極少。國外報導三甲氧苄二氨嘧啶增效作用明顯的有化膿性鏈球菌、腸球菌、變形桿菌、克雷白菌、大腸桿菌和銅綠假單胞菌等。動物實驗也證實能提高感染小鼠的生存率。對利福平或三甲氧苄二氨嘧啶的耐藥菌株也能增效。兩藥的常用量在患者體內可以達到增效的水平。磺胺藥與多黏菌素對陰性桿菌有協同作用。加用三甲氧苄二氨嘧啶更好。三甲氧苄二氨嘧啶在治療過程中細菌產生耐藥性的目前尚不多見，約在10%左右。這可能是TMP常與磺胺藥合用，對此二藥均敏感的病原菌不易產耐藥性的緣故。但只對TMP敏感的病原菌容易產生耐藥性。在實驗室內也證明陰性菌對TMP的耐藥性發展很快，臨床套用日久，耐藥性也會增多。