《一類抗幽門螺旋桿菌大環內酯化合物的生物合成研究》是依託南京大學，由戈惠明擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：一類抗幽門螺旋桿菌大環內酯化合物的生物合成研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：戈惠明
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
Streptoseoulmycin（1）、deminacimin（2）、luminamicin（3）、nodusmicin（4）和nargenicin（5）是由五株不同放線菌產生的五個結構相近的大環內酯。這些化合物結構複雜、環系眾多，骨架特徵有別於其它的化合物，代表著一類新結構類型的大環內酯，其中化合物1-3還有很強的抗幽門螺旋桿菌活性。這類化合物諸多相似的結構特徵暗示與它們生物合成相關的基因也高度同源。本課題將通過對它們生物合成途徑的比較研究，揭示這五個分子的生物合成基因簇，了解關鍵蛋白的功能和作用機制，推導出完整的生物合成路線，並經組合生物合成構建“非天然”產物化合物庫，篩選出活性更強的抗幽門螺旋桿菌化合物。
結題摘要
幽門螺旋桿菌是與人類健康密切相關的一類微需氧病原菌。Streptoseomycin（1）、deminacimin（2）、luminamicin（3）、nodusmicin（4）和nargenicin（5）是由五株不同放線菌產生的五個結構相近的大環內酯天然產物，這些化合物結構複雜、骨架特徵有別於其它化合物，代表著一類新結構類型的大環內酯，其中化合物1-3還有很強的抗幽門螺旋桿菌活性。本項目聚焦漢城黴素（Streptoseomycin）的生物合成過程，採用比較生物學手段闡明這類大環內酯類化合物生物合成途徑，重點研究其中蘊涵的新型酶學機制，通過組合生物學手段對相關基因和蛋白進行改造，從而產生活性顯著的抗幽門螺旋桿菌藥源小分子。目前取得的研究成果具體如下：首次發現漢城黴素並通過異源表達鑑定其生物合成基因簇；通過生物信息學分析，結合體內基因敲除、體外生化、量子化學計算、分子動力學模擬和蛋白晶體學等研究，表征了自然界首例可催化[6+4]/[4+2]環加成反應的酶StmD，該工作拓展了人們對周環反應酶的認識，啟發科學家利用和改造周環反應酶來實現有價值的分子轉化；對漢城黴素基因簇上的三個氧化還原酶StmO1O2、StmK進行了研究，該工作揭示了自然界是綜合利用酶促與非酶促反應，準確經濟地合成天然產物；在項目研究期間，我們運用基因挖掘手段從該菌株中發現一條可能負責安莎黴素類天然產物生物合成基因簇，通過異源表達成功發現了一類新型安莎黴素類化合物。
