《一種治療肝膽疾病的藥物製劑及其製備方法（膽寧片）》是上海和黃藥業有限公司於2004年2月3日申請的發明專利，該專利的公布號為：CN1557415，專利公布日：2004年12月29日，發明人：王成榮、康愛仙、朱培庭、 王富嘉、 張正光、樂國祥。
《一種治療肝膽疾病的藥物製劑及其製備方法（膽寧片）》屬中醫藥領域，涉及一種治療肝膽疾病的藥物製劑。該藥物製劑包含中藥材大黃，虎杖，青皮，陳皮，鬱金，山楂，白茅根和藥物輔料，通過將中藥材粉碎成細粉，提取分離揮髮油，乙醇回流，提取液經減壓濃縮，真空乾燥浸膏粉加藥物輔料混合制粒等步驟製成片劑，膠囊劑或顆粒劑。該發明藥物製劑經急性毒性和長毒試驗及臨床驗證，無明顯毒副作用，治療效果明顯，所製備的片劑、膠囊劑、顆粒劑具有同等的效果。
2017年12月11日，《一種治療肝膽疾病的藥物製劑及其製備方法（膽寧片）》獲得第十九屆中國專利優秀獎。
基本介紹
- 中文名：一種治療肝膽疾病的藥物製劑及其製備方法（膽寧片）
- 公布號：CN1557415
- 授權日：2004年12月29日
- 申請號 ：2004100160717
- 申請日：2004年2月3日
- 申請人：上海和黃藥業有限公司
- 地址：上海市普陀區真南路2098號
- 發明人：王成榮、康愛仙、朱培庭、 王富嘉、 張正光、樂國祥
- Int. Cl.：A61K35/78、A61K9/16、 A61K9/20、 A61K9/48、A61P1/16
- 專利代理機構：上海正旦專利代理有限公司
- 代理人：包兆宜
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,技術領域,權利要求,實施方式,操作內容,實施案例,榮譽表彰,
專利背景
隨著人民生活水平的普遍提高，人們在飲食方面起了質的變化，因此肝膽疾病的發病率也隨之提高。根據不完全統計，肝膽疾病占總患病率的18%左右，並且呈逐年上升趨勢，已屬常見病和多發病之中醫認為肝膽互為表里，肝膽疾病往往互相影響。膽道系統最常見的疾病——膽石症就是由肝臟疾病而生。膽病常有肝臟病症，肝病及膽，膽病及肝，經常同時出現、互為因果。“膽病從肝論治”理論在中醫臨床證型上分為肝鬱氣滯型和肝陰不足型兩類。臨床治療方法主要分為手術治療和藥物治療。手術存在一定的局限性，且術後易復發。藥物治療是以祖國中醫中藥的“消、溶、排、防”的基本理論體系，無論單獨運用還是與手術結合使用，都積累了豐富的經驗，為此治療肝膽疾病藥物需要量也增大。
發明內容
專利目的
《一種治療肝膽疾病的藥物製劑及其製備方法（膽寧片）》的目的是提供一種治療肝膽疾病的藥物製劑及其製備方法，該發明根據祖國醫學認為“膽為六腑之一，六腑以通為用”的理論，將氣鬱型引起的肝膽氣鬱，可能的病機是疏滯失常所致，可橫逆脾胃，使運化失司，可通過“疏肝利膽，通下清熱”的治法，根據中醫“膽病從肝論治”理論，結合現代藥理和臨床研究，採用中藥材大黃和虎杖通下、利膽、清熱；青皮入肝膽氣分，陳皮入肺、脾氣分，鬱金血分氣藥，入肝、心、肺三經，行氣化淤；山楂入脾、胃、肝經，消食健胃；白茅根入肺、胃、膀胱經，瀉火生津；加藥物輔料製成該發明治療肝膽疾病的藥物製劑，用於治療肝鬱氣滯型膽道疾病。
技術方案
《一種治療肝膽疾病的藥物製劑及其製備方法（膽寧片）》所採用的原料，其中大黃為蓼科植物掌葉大黃Rheum palmatum L.、唐古特大黃 Rheum tanguticum Maxim. ex Balf.或藥用大黃Rheum officinale Bail的乾燥根及根莖。虎杖為蓼科植物虎杖Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc.的乾燥根莖和根。青皮為芸香科植物橘Citrus reticulata blanco及其栽培變種的乾燥幼果或未成熟果實的果皮。陳皮為芸香科植物橘Citrus reticulata blanco及其栽培變種的乾燥成熟果皮。藥材分為陳皮和廣陳皮。鬱金為姜科植物溫鬱金Curcuma wenyujin Y.H.Chen et C. Ling、薑黃Curcuma longa L.、廣西莪術Curcuma kwangsiensis S.G. Lee et C.F.Liang或蓬莪術Curcuma phaeocaulis Val.的乾燥塊根。山楂為薔薇科植物山里紅Crataegus pinnatifida Bge.var.major N.E.Br.或山楂Crataegus pinnatifida Bge.的乾燥成熟果實。白茅根為禾本科植物白茅Imperata cylindrical Beauv. Var. major(Nees)C E. Hubb.的乾燥根莖。
《一種治療肝膽疾病的藥物製劑及其製備方法（膽寧片）》的藥物製劑由下述重量份的中藥原料和輔料製成：大黃1—10份，虎杖15—150份，青皮6—60份，陳皮6—60份，鬱金9—90份，山楂15—150份，白茅根9—90份，微晶纖維素0.5份，硫酸鈣0.5份，澱粉0.5份，十六聚乙烯吡咯烷酮0.5份。
《一種治療肝膽疾病的藥物製劑及其製備方法（膽寧片）》的藥物製劑中原料的優選重量份範圍為：大黃1—5份，虎杖15—75份，青皮6—30份，陳皮6—30份，鬱金9—45份，山楂15—75份，白茅根9—45份，微晶纖維素0.5份，硫酸鈣0.5份，澱粉0.5份，十六聚乙烯吡咯烷酮0.5份。
《一種治療肝膽疾病的藥物製劑及其製備方法（膽寧片）》的藥物製劑中最優選原料的重量份為：大黃1份，虎杖15份，青皮6份，陳皮6份，鬱金9份，山楂15份，白茅根9份，微晶纖維素0.5份，硫酸鈣0.5份，澱粉0.5份，十六聚乙烯吡咯烷酮0.5份。
改善效果
經急性毒性和長毒試驗及臨床驗證，《一種治療肝膽疾病的藥物製劑及其製備方法（膽寧片）》的製劑無明顯毒副作用，治療效果明顯，該發明所製備的片劑、膠囊劑、顆粒劑具有同等的效果。
技術領域
《一種治療肝膽疾病的藥物製劑及其製備方法（膽寧片）》屬中醫藥領域，涉及一種治療肝膽疾病的藥物製劑，具體涉及含中藥大黃、虎杖、青皮、陳皮等原料的治療肝膽疾病製劑及其製備方法。
權利要求
《一種治療肝膽疾病的藥物製劑及其製備方法（膽寧片）》的權利要求是：
1、一種治療肝膽疾病的藥物製劑，其特徵是由下述重量份的中藥原料和輔料製成大黃1—5份，虎杖15—75份，青皮6—30份，陳皮6—30份，鬱金9—45份，山楂15—75份，白茅根9—45份，微晶纖維素0.5份，硫酸鈣0.5份，澱粉0.5份，十六聚乙烯吡咯烷酮0.5份；所述藥物製劑通過下述方法製備：
（1）大黃粉碎成細粉，過100目篩備用；
（2）陳皮置多功能提取鍋中用蒸餾提取陳皮揮髮油；
（3）虎杖、青皮、鬱金、山楂、白茅根，分別用6倍量，4倍量70%乙醇回流二次，每次1小時，提取液濃縮至相對密度為1.10~1.20，真空乾燥成乾浸膏取大黃細粉、陳皮揮髮油、乾浸膏粉加藥物輔料混合制粒，製成片劑，膠囊劑或顆粒劑2、根據權利要求1所述的治療肝膽疾病的藥物製劑，其特徵是所述中藥原料和輔料的重量份為：大黃1份，虎杖15份，青皮6份，陳皮6份，鬱金9份，山楂15份，白茅根9份，微晶纖維素0.5份，硫酸鈣0.5份，澱粉0.5份，十六聚乙烯吡咯烷酮0.5份。
3、根據權利要求1所述的治療肝膽疾病的藥物製劑，其特徵是所述中藥原料和輔料的重量份為：大黃3份，虎杖45份，青皮18份，陳皮18份，鬱金27份，山楂45份，白茅根27份，微晶纖維素05份，硫酸鈣0.5份，澱粉0.5份，十六聚乙烯吡咯烷酮0.5份。
4、根據權利要求1所述的治療肝膽疾病的藥物製劑，其特徵是所述中藥原料和輔料的重量份為：大黃5份，虎杖75份，青皮30份，陳皮30份，鬱金45份，山楂75份，白茅根45份，徼晶纖維素0.5份，硫酸鈣0.5份，澱粉0.5份，十六聚乙烯吡咯烷酮0.5份。
實施方式
操作內容
《一種治療肝膽疾病的藥物製劑及其製備方法（膽寧片）》的製備方法和步驟是：
在GMP淨化車間，將大黃粉碎成細粉，過100目篩備用；陳皮置於提取鍋中，蒸餾提取陳皮揮髮油。其餘虎杖、青皮、鬱金、山楂、白茅根，分別用6倍量，4倍量70%乙醇回流二次，每次1小時，提取液濃縮至相對密度為1.10~1.20（80~85℃熱測），60~80℃真空乾燥成乾浸膏，將大黃細粉、陳皮揮髮油、乾浸膏粉加藥物輔料微晶纖維素、硫酸鈣、澱粉和十六聚乙烯吡咯烷酮【PVP（k30）】，按常規方法混合制粒，加工成片劑、膠囊劑、顆粒劑。
實施案例
- 實施例1 製備片劑
在GMP淨化車間，將大黃1份粉碎成細粉，過100目篩備用陳皮6份置於提取鍋中，蒸餾提取陳皮揮髮油。虎杖15份、青皮6份、鬱金9份、山楂15份、白茅根9份，分別用6倍量，4倍量70%乙醇回流二次，每次1小時，提取液濃縮至相對密度為1.10~1.20（80~85℃熱測），真空乾燥（60~80℃）成乾浸膏，將上述大黃細粉、陳皮揮髮油、乾浸膏粉加微晶纖維素0.5份、硫酸鈣0.5份、澱粉0.5份、十六聚乙烯吡咯烷酮【PVP（k30）】0.5份混合制粒，壓製成1000片，包衣，即得。
- 實施例2 製備片劑
在GMP淨化車間，將大黃3份粉碎成細粉，過100目篩備用；陳皮18份置於提取鍋中，蒸餾提取陳皮揮髮油。虎杖45份、青皮18份、鬱金27份、山楂45份、白茅根27份，分別用6倍量，4倍量70%乙醇回流二次，每次1小時，提取液濃縮至相對密度為1.10~1.20（80~85℃熱測），真空乾燥（60~80℃）成於浸膏，將上述大黃細粉、陳皮揮髮油、乾浸膏粉加微晶纖維素0.5份、硫酸鈣0.5份、澱粉0.5份、十六聚乙烯吡咯烷酮【PVP（k30）】0.5份混合制粒，壓製成1000片，包衣，即得。
- 實施例3 製備片劑
在GMP淨化車間，將大黃5份粉碎成細粉，過100目篩備用；陳皮30份置於提取鍋中，蒸餾提取陳皮揮髮油。虎杖75份、青皮30份、鬱金45份、山楂75份、白茅根45份，分別用6倍量，4倍量70%乙醇回流二次，每次1小時，提取液濃縮至相對密度為1.10~1.20（80~85℃熱測），真空乾燥（60~80℃）成乾浸膏，將上述大黃細粉、陳皮揮髮油、乾浸膏粉加微晶纖維素0.5份、硫酸鈣0.5份、澱粉0.5份、十六聚乙烯吡咯烷酮【PVP（k30）】0.5份混合制粒，壓製成1000片，包衣，即得。
- 實施例4 製備膠囊劑
在GMP淨化車間，將大黃1份粉碎成細粉，過100目篩備用；陳皮6份提取揮髮油，具體方法為陳皮置於提取鍋中，蒸餾提取陳皮揮髮油。其餘虎杖15份、青皮6份、鬱金9份、山楂15份、白茅根9份，分別用6倍量，4倍量70%乙醇回流二次，每次1小時，提取液濃縮至相對密度為1.10~1.20（80~85℃熱測），真空乾燥（60~80℃）成乾浸膏，將大黃細粉、陳皮揮髮油、乾浸膏粉及微晶纖維素0.5份、硫酸鈣0.5份、澱粉0.5份、十六聚乙烯吡咯烷酮【PVP（κ30）】0.5份混合制粒，裝入膠囊製成1000粒，即得。
- 實施例5 製備膠囊劑
在GMP淨化車間，將大黃3份粉碎成細粉，過100目篩備用；陳皮18份提取揮髮油，具體方法為陳皮置於提取鍋中，蒸餾提取陳皮揮髮油。其餘虎杖45份、青皮18份、鬱金27份、山楂45份、白茅根27份，分別用6倍量，4倍量70%乙醇回流二次，每次1小時提取液濃縮至相對密度為1.10~1.20（80~85℃熱測），真空乾燥（60~80℃）成乾浸膏，將大黃細粉、陳皮揮髮油、乾浸膏粉及微晶纖維素0.5份、硫酸鈣0.5份、澱粉0.5份、十六聚乙烯吡咯烷酮【PVP（k30）】0.5份混合制粒，裝入膠囊製成1000粒，即得。
- 實施例6 製備膠囊劑
在GMP淨化車間，將大黃5份粉碎成細粉，過100目篩備用；陳皮30份提取揮髮油，具體方法為陳皮置於提取鍋中，蒸餾提取陳皮揮髮油。其餘虎杖75份、青皮30份、鬱金45份、山楂75份、白茅根45份，分別用6倍量，4倍量70%乙醇回流二次，每次1小時，提取液濃縮至相對密度為1.10~1.20（80~85℃熱測），真空乾燥（60~80℃）成乾浸膏，將大黃細粉、陳皮揮髮油、乾浸膏粉及微晶纖維素0.5份、硫酸鈣0.5份、澱粉0.5份、十六聚乙烯吡咯烷酮【PVP（k30）】0.5份混合制粒，裝入膠囊製成1000粒，即得。
- 實施例7 製備顆粒劑
在GMP淨化車間，將大黃1份粉碎成細粉，過100目篩備用；陳皮6份提取揮髮油，具體方法為陳皮置於提取鍋中，蒸餾提取陳皮揮髮油。其餘虎杖15份、青皮6份、鬱金9份、山楂15份、白茅根9份，分別用6倍量，4倍量70%乙醇回流二次，每次1小時，提取液濃縮至相對密度為1.10~1.20（80~85℃熱測），真空乾燥（60~80℃）成乾浸膏，將大黃細粉、陳皮揮髮油、乾浸膏粉及微晶纖維素0.5份、硫酸鈣0.5份、澱粉0.5份、十六聚乙烯吡咯烷酮【PVP（k30）】0.5份混合製成顆粒，每袋3克，包裝成200袋，即得。
- 實施例8 製備顆粒劑
在GMP淨化車間，將大黃3份粉碎成細粉，過100目篩備用；陳皮18份提取揮髮油，具體方法為陳皮置於提取鍋中，蒸餾提取陳皮揮髮油。其餘虎杖45份、青皮18份、鬱金27份、山楂45份、白茅根27份，分別用6倍量，4倍量70%乙醇回流二次，每次1小時，提取液濃縮至相對密度為1.10~1.20（80~85℃熱測），真空乾燥（60~80℃）成乾浸膏，將大黃細粉、陳皮揮髮油、乾浸膏粉及微晶纖維素0.5份、硫酸鈣0.5份、澱粉0.5份、十六聚乙烯吡咯烷酮【PVP（k30）】0.5份混合製成顆粒，每袋3克，包裝成200袋，即得。
- 實施例9 製備顆粒劑
在GMP淨化車間，將大黃5份粉碎成細粉，過100目篩備用；陳皮30份提取揮髮油，具體方法為陳皮置於提取鍋中，蒸餾提取陳皮揮髮油。其餘虎杖75份、青皮30份、鬱金45份、山楂75份、白茅根45份，分別用6倍量，4倍量70%乙醇回流二次，每次1小時，提取液濃縮至相對密度為1.10~1.20（80~85℃熱測），真空乾燥（60~80℃）成乾浸膏，將大黃細粉、陳皮揮髮油、乾浸膏粉及微晶纖維素0.5份、硫酸鈣0.5份、澱粉0.5份、十六聚乙烯吡咯烷酮【PVP（k30）】0.5份混合製成顆粒，每袋3克，包裝成200袋，即得。
- 實施例10 急性毒性試驗
1，取健康成熟的小鼠（上海市藥檢所提供）體重20±2克，隨機分成二組，每組十隻，雌雄各半，給藥組灌以該製劑混懸液（300毫克/毫升），劑量為15克/千克，空白組灌以蒸餾水50毫升/千克，在同一天內一次性給予。給藥後七天內觀察動物的一般狀況、行為活動、呼吸、攝食、糞便、被毛等變化記錄，有無死亡。
結果：給藥後小鼠活動減少，約40分鐘後基本恢復正常，3小時後部分小鼠（占3/10）糞便稀軟，第二天早晨已恢復正常，上述其它指標無異常發現，在既定期間內未見死亡。
2，健康成熟的小鼠（上海市藥檢所提供）體重20±2g，隨機分成二組，每組十隻，雌雄各半，給藥組灌以該製劑混懸液（300毫克/毫升），劑量為15克/千克，空白組灌以蒸餾水50毫升/千克。5小時後，以相同劑量再灌胃一次，連續七天觀察動物的一般狀況、行為活動、呼吸、攝食糞便、被毛等變化記錄，有無死亡。
結果：首次給藥後，出現與方法一相同的結果，第二次給藥後，小鼠活動量減少，1小時後逐漸恢復正常，一半小鼠糞便稀軟，第二天早晨已正常，沒有觀察到其它指標的異常現象，七天內未見死亡。
實驗表明：給小鼠灌以該製劑最大濃度（300毫克/毫升）最大體積（1毫升）時，無顯著毒性。
- 實施例11 長期毒性試驗
取《一種治療肝膽疾病的藥物製劑及其製備方法（膽寧片）》的片劑，每片含藥量為0.32克。將片劑碾碎後用蒸餾水分別配製成2%、10%及40%的濃度。
動物：實驗選用6周齡健康SD大鼠（由中國預防醫學科學院寄生蟲病研究所動物實驗室提供。）雌、雄各半，體重為114克±15克和112克±20克。用不鏽鋼絲鼠籠雌、雄分開，自由飲自來水，光照12小時。
實驗分組：大鼠進入實驗室觀察一周后，隨機分成四組，雌、雄各10隻。表1是動物實驗分組表。
組別 | 毫克/千克/日 | 雄動物（只） | 雌動物（只） |
對照組 | 0 | 1-10 | 41-50 |
低劑量組 | 100 | 11-20 | 51-60 |
中劑量組 | 500 | 21-30 | 61-70 |
高劑量組 | 2000 | 31-40 | 71-80 |
藥物新鮮配製，給藥前將藥物混勻，給藥方式為口服灌胃，每日上午8:30—10:30給藥1次，給藥容量5毫升/千克。
實驗觀察項目：
（1）動物行為、一般狀況、活動能力，每日兩次。
（2）每周稱量體重1次。
（3）每日稱量耗水量1次，每周稱量耗食量2次。
（4）血液學檢查：給藥前和給藥結束後各檢查一次紅細胞、白細胞、血小板、白細胞分類計數及血紅蛋白含量測定。
（5）生化學檢査：給藥結束後進行血清谷丙轉氨酶、尿素氮測定。
（6）尿液檢査：給藥結束後檢查顏色、透明度、酸鹼度、尿蛋白、尿糖、尿酮體、尿膽紅素定性試驗及尿沉渣鏡檢。
（7）屍體解剖檢查：給藥結束後剖殺動物，用肉眼檢查心、肺肝、脾、腎、腎上腺等臟器並稱量各臟器的濕重。
（8）組織病理學檢驗：心、肺、肝、脾、腎、腎上腺、腦組織。
長期毒性實驗結果表明，《一種治療肝膽疾病的藥物製劑及其製備方法（膽寧片）》的片劑在三種劑量下（最大劑量相當於臨床每次口服劑量的60倍），連續給藥90天，各組動物給藥前後的血液學檢查指標均在範圍之內；各組動物給藥後的GP、尿素氮均在正常範圍之內；各組動物均未出現毒性反應。心、肺、肝、腎、腎上腺、腦等肝臟的組織學切片，未見明顯的病理改變。
- 實施例12 臨床試驗
一、（1）適應症：慢性膽囊炎、膽囊結石病、原發性肝膽管結石合併慢性膽管炎、膽道殘餘結石。
（2）服藥方法：每日三次，每次五片，吞服。
（3）療程：以三個月為一療程。
（4）觀察指標：
A.症狀與體症一初診選擇近期有症狀反覆發作者。
B.影象診斷一主要指B型超音波或膽道造影檢查。
C.血常規與血生化。
（5）療效判別標準以堅持服藥一月後起算。
A.顯效：原有臨床症狀、體徵全部消失，並可能有客觀檢查提示，膽囊功能好轉。
B.好轉：原有臨床症狀、體徵部分消失。
C.無效：原有臨床症狀、體徵無變化。
表2是臨床試用結果。
病種 | 例數 | 臨床療效 | |||||
顯效 （例） | 顯效率 （%） | 好轉 （例） | 好轉率 （%） | 總有效 （例） | 總有效率（%） | ||
慢性膽囊炎、膽囊結石 | 147 | 87 | 59.2 | 51 | 34.7 | 138 | 93.9 |
慢性膽囊炎 | 12 | 8 | 66.7 | 4 | 33.3 | 12 | 100 |
膽結石、肝膽管結石 | 19 | 7 | 36.8 | 10 | 52.6 | 17 | 89.5 |
膽道術後殘餘結石 | 6 | 4 | 66.7 | 2 | 33. 3 | 6 | 100 |
膽道術后綜合症心 | 6 | 3 | 50 | 2 | 33.3 | 5 | 83. 3 |
合計 | 190 | 109 | 57.4 | 69 | 36.3 | 178 | 93.7 |
★ ★包括重症膽管炎術後，膽道術後感染、硬化性膽管炎術後。
二、治療非酒精性脂肪肝的多中心臨床療效套用多中心、開放、非隨機臨床試驗，在綜合治療的基礎上，口服該製劑3個月治療非酒精性脂肪肝232例，其中男189例，女43例，平均年齡46.1±8.7歲。基礎疾病均為肥胖和/高血脂症、糖尿病。以臨床症狀明顯減輕（治療後症狀積分較治療前減少50%以上）或消失，異常的ALT恢復正常，升高的血清TG和或/TC恢復正常或較治療前下降50%以上，B超複查提示脂肪肝程度減少一級以上或基本恢復正常為顯效；症狀減輕（治療後症狀積分較治療前減少20%以上），異常的ALT和升高的血脂較治療前下降20%以上，B超現示脂肪肝程度減少一級為有效；臨床症狀、肝功能、血脂和B超等檢測指標均無改善甚至呈加重趨勢為無效。
表3是治療非酒精性脂肪肝的多中心臨床治療效果。
臨床症狀 | 病例 | 治療3個月後 | |||||
顯效 （例） | 顯效率 （%） | 有效 （例） | 有效率 （%） | 總有效 （例） | 總有效率 （%） | ||
臨床症狀改善 | 197 | 44 | 22.3 | 125 | 63.5 | 169 | 85.8 |
ALT異常改善 | 170 | 10 | 5.8 | 123 | 72.4 | 133 | 78.2 |
血脂改善 | 134 | 15 | 11.2 | 38 | 28.4 | 53 | 39.6 |
B超下脂肪肝的改變 | 232 | 7 | 3.0 | 72 | 31.0 | 79 | 34.1 |
榮譽表彰
2017年12月11日，《一種治療肝膽疾病的藥物製劑及其製備方法（膽寧片）》獲得第十九屆中國專利優秀獎。
