《一種擬除蟲菊酯化合物中間體的製備方法》是江蘇揚農化工股份有限公司於2003年12月26日申請的專利，該專利的申請號為2003101224961，公布號為CN1636949，授權公布日為2005年7月13日，發明人是王東朝、姜友法。
《一種擬除蟲菊酯化合物中間體的製備方法》涉及一種擬除蟲菊酯化合物的中間體製備方法，其化學名稱為2，3，5，6－四氟對苯二甲醇，該發明從2，3，5，6－四氟對苯二甲酸酯還原製備2，3，5，6－四氟對苯二甲醇，進而通過鹵代、加氫、酯化得到七氟菊酯，該工藝具有工藝路線簡單、安全可靠、質量收率高的特點。
2016年12月7日，《一種擬除蟲菊酯化合物中間體的製備方法》獲得第十八屆中國專利優秀獎。
基本介紹
- 中文名：一種擬除蟲菊酯化合物中間體的製備方法
- 公布號：CN1636949
- 授權日：2005年7月13日
- 申請號：2003101224961
- 申請日：2003年12月26日
- 申請人：江蘇揚農化工股份有限公司
- 地址：江蘇省揚州市文峰路39號
- 發明人：王東朝、姜友法
- Int.Cl.：C07C33/46；C07C29/147；C07C69/767
- 代理機構：北京金富邦專利事務所有限責任公司
- 代理人：孫伯慶、揭玉斌
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
順式-3-鹵代烯基-2，2-二甲基環丙烷羧酸與4-甲基-2，3，5，6-四氟苯基醇形成的酯，特別是七氟菊酯[2，3，5，6-四氟-4-苯甲基-順式-（（Z）-2-氯-3，3，3-三氟-丙-1-烯基）-2，2-二甲基環丙烷羧酸酯]，是重要的殺蟲劑和殺蟎產品。因此需要一種可工業化的、有效的工藝來製備必要的象2，3，5，6-四氟對苯二醇這樣的中間體。
2003年12月前已知的製備2，3，5，6-四氟對苯二醇的工藝在有些專利中已有描述。為了進一步提高收率和質量，要求發明一種更高質量和收率的2，3，5，6-四氟對苯二醇的工業化製備工藝。
發明內容
《一種擬除蟲菊酯化合物中間體的製備方法》申請者發現了一種製備2，3，5，6-四氟對苯二醇的方法可以滿足上述要求，而且相對於已有工藝該過程更加安全，易於控制。該工藝產品使用簡單的溶劑，不需要更多的工藝步驟，副產少，三廢處理簡單，產品收率高，純度達到97％以上。
因此，下面提出了由四氟二烷基苯羧酸酯在還原劑和溶劑的存在下還原成2，3，5，6-四氟對苯二醇的工藝。
《一種擬除蟲菊酯化合物中間體的製備方法》中提及的R1或R2分別是的相同或不同的1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優選為甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、叔丁基或新戊基。更優選R1和R2是相同的，特別是甲基，即R1和R2都是甲基的四氟對苯二甲酸二甲酯。
中間體（II）可以分離、提純用作它用或者繼續反應到目標產物（III）。結構式（II）中間體是一次新發現，也是《一種擬除蟲菊酯化合物中間體的製備方法》的另一方面。
初始物質（I）可以很簡單地由四氟對苯二酸和烷基醇最好是低級烷基醇酯化製得。四氟對苯二甲酸是一種製備殺蟲劑的中間體，通過四氟對苯二腈水解輕易製得，而且收率高。四氟對苯二腈可由四氯對苯二腈經氟化輕易製得，而起始物質四氯對苯二腈是一種可獲得的工業品。
該工藝所用的合適的還原劑是金屬氫化物，如鋰、鈉、鉀或鈣的硼氫化物，如硼氫化鉀、硼氫化鈉：一種氫化鋁金屬如氫化鉀鋁、氫化鋰鋁；烷氧基氫化鋁金屬如MAlHx（OR）y，其中，M——鹼金屬，R——烷烴類，x、y可以是獨立的1，2，3，並且x+y＝4；鋁的氫化物、硼化物：氫氣：一種氫氣的給體，如異丙醇、甲酸胺、三烷基甲酸胺或環己烯。
在使用金屬氫化物的還原反應情況下，金屬氫化物的使用量除了硼氫化物均取決於還原劑本身的性質，一般與二酯（I）的摩爾比在1-3:1，最好在1-1.5:1。對於烷氧基氫化鋁金屬，相對於二酯（I）的摩爾比在4-12:1，最好在4-8:1。如果需要製備結構（II）的中間體的化，還原劑的用量一般減半。
還原反應合適的溶劑有：醇類；乙二醇類；醚類；乙二醇醚類；乙二醚類；聚乙二醚類、多醚類、一種低級醇（如甲醇、乙醇）的混合物、一種兩相溶劑混合物；極性惰性溶劑；有機酸；酯；水；醚；低級陰離子表面活性劑的混合物。
用硼氫化物作還原劑的還原反應中，合適的溶劑有醇類，如：甲醇、乙醇、異丙醇；乙二醇類，如乙二醇或聚乙二醇；也可以是醚類，如：甲醚，二噁烷、四氫呋喃；乙二醇醚類，如1，2-二甲氧基乙烷；乙二醚類，如二甘醇二甲醚；多醚類；一種低級烷基醇如甲醇、乙醇的混合物。為使反應進行完全可以加入一種助劑或催化劑來提高反應收率以及轉化率，或用來減少硼氫化物的使用量。合適的助劑是變性金屬鹽或硼化物。最好的變性金屬鹽是鋁、鋅、鈦鹽如氯化鋁，氯化鋅、四氯化鈦等。硼化物如三氟化硼或烷基硼化物。使用硼氫化鈉、硼氫化鉀時，則可以用鋰化物如氯化鋰或溴化鋰作助劑。助劑量一般與還原劑摩爾比在0.05-1:1，最佳為0.1-0.5:1。合適的催化劑有鎓鹽，如四烷基銨鹽、膦酸鎓鹽、開鏈的或環狀的聚醚。催化劑的用量一般為還原劑的0.01-0.1摩爾/摩爾。
用硼氫化物做還原劑時，也可以使用一種兩相溶劑混合物作為溶劑，由水和水溶性或非水溶性溶劑如芳香烴，特別是甲苯組成。這種情況下，一般需加入一種催化劑提高反應速率。適宜的催化劑有陽離子鎓鹽，如四烷基銨鹽、膦酸鎓鹽、開鏈的或環狀的聚醚如末端封閉的聚乙烯乙二醇醚，冠醚等。
用氫鋁化物作還原劑時較適宜的溶劑為極性非質子惰性溶劑，如芳香烴，如甲苯、苯甲醚或醚類，如：二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或相關的低聚醚。
還原反應可在-20℃到溶劑沸點的溫度範圍內進行，一般在30-120℃，更佳的溫度範圍是40-80℃，反應時間取決於還原劑的活性，一般在1-20小時。這種方法製備化合物（III），反應最好是連續不間斷，確保化合物（II）的含量小於5％，最好控制在1％以內。
另一種方法，用氫氣或氫氣給體如異丙醇、甲酸胺、三烷基甲酸胺或環己烯還原二酯，在金屬、金屬氧化物、混合金屬氧化物、金屬鹽或金屬複合催化劑的作用下進行，將二酯還原為2，3，5，6-四氟對苯二醇。金屬主要是第VIII族金屬，如鈀、鉑、銠、錸、鎳，選擇性地配以惰性載體，該載體可以是碳、氧化鋁、鹼土金屬碳酸鹽。金屬氧化物有氧化銅、氧化鉻。混合氧化物如銅鉻合金。催化劑用量取決於催化劑的性質。第VIII族金屬，鹽或混合物的用量一般為還原劑的0.01-5摩爾％，最好在0.01-1摩爾％。非第VIII族金屬的金屬氧化物和混合氧化物作催化劑的用量為還原劑的0.1-10wt％，最好在0.1-1wt％。反應結束後，可以通過常規技術回收催化劑，如過濾、吸附到惰性材料上或沉澱，加以回收套用。若使用氫氣，壓力一般需1-200atm，最好是10-50atm。溫度控制在50-200℃，最好在50-120℃。若用氫氣給體，反應一般在溶劑自然壓力和一定的溫度條件下進行。
催化加氫還原反應適用的溶劑有醇類，如甲醇、異丙醇；芳香烴如甲苯、二甲苯；醚類如THF、1，2-二甲氧基乙烷；或有機酸，如乙酸；或酯，如乙酸乙酯，乙酸甲酯等。最好的溶劑是異丙醇或異丙醇與芳香族的混合溶劑。如果要製備化合物（II），氫氣的消耗量在一半時終止反應。
還原反應後，隨後應按以下的一項或多項步驟進行：
1、過濾分離催化劑並回收；
2、用水或有機酸或無機酸水溶液終止反應；
3、蒸餾回收溶劑；
4、添加一種不同的溶劑；
5、用水溶性酸或鹼萃取，除去水溶性的無機物或不回收的反應溶劑；
6、通過常規手段如結晶或蒸發回收產品。
產品也可以保留在溶劑中，直接進入下一步反應，可縮短反應步驟。
《一種擬除蟲菊酯化合物中間體的製備方法》申請者同時通過下列步驟將2，3，5，6-四氟對苯二醇轉化為七氟菊酯。
1）將2，3，5，6-四氟對苯二醇鹵化得到2，3，5，6-四氟-4-鹵甲基苯甲醇。
該鹵化過程通常使用的是鹽酸或氫溴酸等氫鹵酸族物質可進行穩定的反應。所用的溶劑是惰性的或不與水混溶的溶劑，例如芳香烴類，反應的適宜溫度為50℃-150℃之間，最佳溫度為75℃-100℃。
2）將2，3，5，6-四氟-4-鹵甲基苯甲醇氫化後得到4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇。
該步驟中的加氫過程，使用氫氣和金屬催化劑如鈀、鎳，配合鹼類物質用以吸收反應放出的鹵化氫。合適的鹼類物質有鹼、鹼土金屬氧化物和碳酸鹽。醇類、酯類及芳香烴是較為理想的溶劑，反應的適宜溫度是0-60℃，適宜的壓力條件是常壓到10atm。
3）將4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇和順式-（（Z）-2-氯-3，3，3-三氟-丙-1-烯基）-2，2-二甲基環丙烷基醯氯或順式-（（Z）-2-氯-3，3，3-三氟-丙-1-烯基）-2，2-二甲基環丙烷基羧酸合成得到七氟菊酯。
通過酯化作用便可得到七氟菊酯。酯化過程的方法為：通過物理法去除產生的HCl，如加熱法或用惰性氣體吹趕；化學方法可用鹼如吡啶中和。酯化若使用環丙烷基羧酸可不使用溶劑或用惰性溶劑如甲苯、二甲苯或類似的溶劑在強酸性催化劑作用下脫水使反應完全。
技術領域
《一種擬除蟲菊酯化合物中間體的製備方法》涉及一種套用於擬除蟲菊酯合成的多氟代苯基醇2，3，5，6-四氟對苯二醇的製備方法，它是製備擬除蟲菊酯的重要中間體，經過鹵代、加氫、酯化得到七氟菊酯。
權利要求
1、一種擬除蟲菊酯的中間體2，3，5，6-四氟對苯二醇，簡稱四氟對苯二醇的製備與法，結構式為
其特徵在於以四氟對苯二甲酸酯為原料，在還原劑和溶劑的作用下還原製備2，3，5，6-四氟苯對苯二醇，其工藝路線如下：
上式中R1或R2分別是相同或不同的1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優選為甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、叔丁基或新戊基。
2、根據權利要求1所述製備方法，其特徵在於R1或R2都是甲基。
3、根據權利要求1所述製備方法，其特徵在於溶劑為：醇類；乙二醇類；醚類；乙二醇醚類；乙二醚類；聚乙二醚類；多醚類；一種低級醇（如甲醇、乙醇）的混合物；一種兩相溶劑混合物；極性惰性溶劑；有機酸；酯；水；醚；低級陰離子表面活性劑的混合物。
4、根據權利要求3所述製備方法，其特徵在於溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇、聚乙二醇、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、四氫呋喃、二甘醇二甲醚或聚乙二醚、甲苯、二甲苯、苯甲醚、醋酸、乙酸乙酯、甲酸乙酯、水、四氫呋喃、甲醇與乙醇的混合物。
5、根據權利要求1所述製備方法，其特徵在於還原劑為金屬氫化物、氫硼化物氫化鋁金屬、氫化硼鋁、氫氣或氫氣給體。
6、根據權利要求5所述製備方法，其特徵在於還原劑氫硼化物為氫硼化鉀、氫硼化鈉、氫硼化鋰；氫化鋁金屬為氫化鋰鋁。
7、根據權利要求1所述製備方法，其特徵在於還原劑為氫硼化鉀、氫硼化鈉或氫硼化鋰，同時加入助劑或催化劑。
8、根據權利要求7所述製備方法，其特徵在於合適的助劑是變性金屬鹽或硼化物；最好的變性金屬鹽是鋁、鋅、鈦鹽，優選為氯化鋁，氯化鋅、四氯化鈦等；硼化物優選為三氟化硼或烷基硼化物：使用硼氫化鈉、硼氫化鉀時，用鋰化物，優選為氯化鋰或溴化鋰作助劑；助劑量一般與還原劑摩爾比在0.05-1:1，優選為0.1-0.5:1；合適的催化劑有鎓鹽，優選為四烷基銨鹽、膦酸鎓鹽、開鏈的或環狀的聚醚；催化劑的用量一般為還原劑的0.01-0.1摩爾/摩爾。
9、根據權利要求5、6、7、8所述的製備方法，其特徵在於溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇、聚乙二醇、乙醚、二噁烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、聚乙二醚。
10、根據權利要求1所述製備方法，其特徵在於用氫氣作為還原劑時應有金屬、金屬氧化物、混合金屬氧化物、金屬鹽或金屬絡合物催化劑的參與。
11、根據權利10所述製備方法，其特徵在於溶劑為醇類、芳香烴、醚類、有機酸或酯。
12、根據上述任一權利要求的製備方法，其特徵在於反應過程的溫度均控制在-20℃到溶劑沸點的溫度範圍內進行，一般在30-120℃，優選溫度範圍是40-80℃。
13、根據權利要求書1所述的製備方法，其特徵在於四氟對苯二醇再經鹵代、加氫、酯化後得到七氟苯菊酯，可通過下列步驟將2，3，5，6-四氟對苯二醇轉化為七氟菊酯：
1）將2，3，5，6-四氟對苯二醇鹵化得到2，3，5，6-四氟-4-鹵甲基苯甲醇；
2）將2，3，5，6-四氟-4-鹵甲基苯甲醇氫化後得到4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇；
3）將4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇和順式-（（Z）-2-氯-3，3，3-三氟-丙-1-烯基）-2，2-二甲基環丙烷基醯氯或順式-（（Z）-2-氯-3，3，3-三氟-丙-1-烯基）-2，2-二甲基環丙烷基羧酸合成得到七氟菊酯。
14、一種中間體化合物（II）
其中R2為1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優選為甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、叔丁基或新戊基。
15、根據權利14所述的化合物，其特徵在於R2為甲基，即2，3，5，6-四氟-4-羥甲基苯甲酸甲酯。
實施方式
- 實施例一 2，3，5，6-四氟對苯二醇的製備方法（1）
在一隻2000毫升的四口燒瓶中，投入甲醇500毫升，硼氫化鈉37克，升溫至50℃，保溫1小時後，投入四氟對苯二甲酸二乙酯294克，繼續在50℃的溫度下反應5小時，降溫至室溫，用30％鹽酸300毫升水解，再用5000毫升四氯化碳萃取，減壓脫去四氯化碳後得到白色固體的標題的四氟對苯二甲醇167.2克，含量為97.7％，收率為77.8％。
- 實施例二 2，3，5，6-四氟對苯二醇的製備方法（2）
在一隻2000毫升的四口燒瓶中，投入乙醇500毫升，硼氫化鉀54克，升溫至50℃，保溫1小時後，投入四氟對苯二甲酸二甲酯266克，繼續在50℃的溫度下反應5小時，降溫至室溫，用30％鹽酸300毫升水解，再用500毫升四氯化碳萃取，減壓脫去四氯化碳後得到四氟對苯二甲醇176.4克，含量為98.1％，收率為82.4％。
- 實施例三 2，3，5，6-四氟對苯二醇的製備與法（3）
過程如（例一）所述，甲醇投370毫升，四氟對苯二甲醇的含量為93.1％，收率為76％
- 實施例四 2，3，5，6-四氟對苯二醇的製備方法（4）
在一隻1000毫升的高壓釜中加入四氟對甲苯二甲酸丙酯161克，活性鈀1.61克，甲醇500毫升，在60~70℃的溫度條件下通氫氣加氫還原，壓力條件為3.5atm。待無明顯的吸收後，降溫至室溫，然後抽濾濾去Pd/c，濾液負壓脫溶，得白色的固體四氟對苯二甲醇85.6克，含量為97.5％，收率為79.5％。
- 實施例五 2，3，5，6-四氟對苯二醇的製備方法（5）
過程如（例四）所述，催化劑用雷尼鎳1.61克，四氟對苯二甲醇的含量為97.8％，收率為80.7％。
- 實施例六 4-羥甲基-2，3，5，6-四氟苯甲酸酯的製備與法
在一隻乾燥潔淨的100毫升燒瓶中，投入四氫呋喃20毫升，二甲氧基乙烷10毫升，硼氫化鈉54克，控制溫度在35℃緩慢加入四氟對甲苯二甲酸甲酯4.0克，升溫至70℃，攪拌，保溫5小時，定期取樣進行氣譜檢測。反應物靜置48小時降溫後再震盪升溫至，分析顯示反應未完全，因此加入另一部分二甲氧基乙烷10毫升，並繼續震盪反應5小時。氣譜顯示二酯已消失，化合物II和化合物III的混合物用水100毫升處理，再用乙酸乙酯50毫升萃取3次。萃取物合併處理後得到有粘性的白色固體。氣譜顯示混合物為二醇63％以及單酯37％。通過柱層析法提純可得4-羥甲基-2，3，5，6-四氟苯甲酸酯。
其檢測數據是：熔點：65.6℃，純度：97.6％。
核磁共振數據：D4甲醇中F-135.2（多態，2F）；-146.3（多態，2F）。
D4甲醇中H4.67（單態，-CH2-，2H）；3.90（單態，OCH3，3H）。
質譜：分子離子峰在m/z238（30％），碎片離子峰在207（100％），187（30％），177（25％），159（20％），149（22％），131（24％），99（24％），81（20％），59（17％）。
- 實施例七 七氟菊酯[2，3，5，6-四氟-4-苯甲基順式-（（Z）-2-氯-3，3，3-三氟-丙-1-烯基）-2，2-二甲基環丙烷羧酸酯]的製備方法（1）：
第一步：合成2，3，5，6-四氟-4-溴甲基苯甲醇
2，3，5，6-四氟對苯二醇與甲基異丁基酮的溶液80克加入到1升反應器中，反應器配有回流和接受裝置。通過蒸餾蒸去溶劑。冉加入甲苯（303克），通過共沸蒸餾除水。加熱到60℃，維持30分鐘，加入Silcolapse（0.2克）and48％氫溴酸（109.3克），加熱到95℃，先回流30分鐘再共沸蒸餾帶水5.5小時。然後加入水（150毫升）和氫溴酸（36.6克）並降溫到55℃。在55℃攪拌15分鐘，再用30分鐘分離水層。油層用預製溶液（水150毫升+40％醋酸鈉水溶液36克）洗滌分層，甲苯層分析2，3，5，6-四氟-4-溴甲基苯甲醇含量，收率為96.2％。
第二步：合成4-甲基-2，3，5，6-四氟苯甲醇
下面過程在一個配備一個分散攪拌器（1000轉每分）的1升玻璃高壓釜（工作容積350-500毫升s）中進行，H2進料通過探管經過Buchi氣體控制器6002型。升降溫控制通過JelaboFP40溫浴。甲醇（362克），水（6克），2，3，5，6-四氟-4-溴甲基苯甲醇（95.1克100％wt.），MgO（18.1克），5％鈀/碳催化劑（（58型）JohnsonMatthey公司提供）（0.8克100％wt.）加入到反應器中，加蓋，用N2置換出O2（接近0），用H2加壓到2.5巴，攪拌，通過Buchi控制器控制壓力2.5巴，通過溫浴使整個反應溫度控制在50℃。H2耗用量通過Buchi控制器控制。反應一直到H2不再耗用為止（一般60-90分鐘），卸壓，並用N2置換，放料，用少量甲醇（30克）沖洗高壓釜。過濾回收失效催化劑和無機鹽，濾餅用少量甲醇（2×30克）洗滌。合併濾液，分析計算得2，3，5，6-四氟-4-甲基苯甲醇60.4克，收率89.4％。
第三步：合成七氟菊酯
順式-（（Z）-2-氯-3，3，3-三氟-丙-1-烯基）-2，2-二甲基環丙烷基醯氯（257克）加入到一個配有分散攪拌器的四口燒瓶中，加入甲苯（257克），溶化了的2，3，5，6-四氟4-甲基苯甲醇（188.1克）中加入適量的吡啶（51克）一起置於滴液漏斗中，滴加醇的溶液入醯氯中，溫度維持在35-45℃，滴加畢，升溫至95℃，保溫2小時，降溫至60℃，加水溶鹽後蒸去溶劑得七氟菊酯410.3克，含量為95.5％，收率為96.5％。
- 實施例八 七氟菊酯[2，3，5，6-四氟-4-苯甲基順式-（（Z）-2-氯-3，3，3-三氟-丙-1-烯基）-2，2-二甲基環丙烷羧酸酯]的製備方法（2）：
在1000毫升的搪瓷高壓釜中，投甲醇250毫升，硼氫化鈉20克。控制溫度在50℃緩慢加入四氟對苯二甲酸甲酯133克，攪拌保溫5小時，取樣分析，氣譜顯示二酯已消失時，混合物中加入30％的HCL20毫升，用250毫升的四氯化碳萃取，減壓脫去四氯化碳，加入甲苯300毫升，48％的氫溴酸（122.3克），加熱到95℃，在95-100℃回流30分鐘後收集甲苯和水的共沸物。反應5.5小時後降溫至55℃左右，用5％醋酸鈉水溶液洗滌一次，脫去溶劑甲苯，剩餘物中加入甲醇（450克）、水（7.5克）、5％的鈀/碳催化劑（1.2克100％wt），密封好裝置，用氮氣置換至含氧量接近零，氫氣加壓到2.5巴，反應溫度控制在50℃左右。一直到H2不再吸收為止，卸壓，用氮氣置換，過濾去失效的催化劑和無機鹽，濾液蒸去溶劑。剩餘物中加入甲苯150毫升、吡啶28.8克，升溫至35-45℃，滴入順式-（（Z）-2-氯-3，3，3-三氟-丙-1-烯基）-2，2-二甲基環丙烷基甲醯氯（85.8克），滴畢，升溫至75-90℃，保溫2小時，降溫至60℃，加水溶鹽後蒸去溶劑得七氟菊酯71.1克，含量為94.9％，對四氟對苯二甲酸甲酯的總收率為64.1％。
《一種擬除蟲菊酯化合物中間體的製備方法》申請者發明了一種擬除蟲菊酯化合物的中間體新的製備方法，該中間體2，3，5，6-四氟對苯二甲醇，進而通過鹵代、加氫、酯化得到七氟菊酯，該工藝具有工藝路線簡單、安全可靠、質量收率高、成本低的特點，非常適合工業化生產。《一種擬除蟲菊酯化合物中間體的製備方法》同時還發現了新的中間體的化合物。
榮譽表彰
2016年12月7日，《一種擬除蟲菊酯化合物中間體的製備方法》獲得第十八屆中國專利優秀獎。
