《一種心腦清緩釋軟膠囊及其製備方法》是神威藥業集團有限公司於2009年12月25日申請的發明專利，該專利的公布號為：CN102106891A，專利公布日：2011年06月29日，該專利申請號為2009102639095，發明人是孔德憲，姜海，魏峰。
《一種心腦清緩釋軟膠囊及其製備方法》公開了一種心腦清緩釋軟膠囊劑以及該藥物的製備方法。該緩釋軟膠囊，包括有囊殼和內容物，內容物中的藥物活性成份是由質量比為紅花油390份，冰片3份，維生素E 17份，維生素B65份構成的，內容物包括以下重量份比的原料：藥物活性成分4.15份，緩釋包衣材料2～8份；所說的緩釋包衣材料為聚乙二醇、單硬脂酸甘油脂中的一種或二者任意比例的混合物；其方法主要是將藥物活性成分中的1/2～2/3量的紅花油與其他藥物活性成分研磨、混勻，將剩餘量的紅花油與緩釋包衣材料和分散劑或稀釋劑研磨、混勻；再將二者混勻，過80～100目篩，製成膠囊內容物。《一種心腦清緩釋軟膠囊及其製備方法》所提供的緩釋軟膠囊劑可均勻恆定藥物釋放度、延長藥物作用時間、避免峰谷現象。
2020年7月14日，《一種心腦清緩釋軟膠囊及其製備方法》獲得第二十一屆中國專利優秀獎。
（概述圖為《一種心腦清緩釋軟膠囊及其製備方法》摘要附圖 ）
基本介紹
- 中文名：一種心腦清緩釋軟膠囊及其製備方法
- 公布號：CN102106891A
- 地址：河北省欒城縣城南口神威藥業有限公司
- 公布日：2011年06月29日
- 發明人：孔德憲; 姜海; 魏峰
- 申請號：2009102639095
- Int. Cl.：A61K36/286(2006.01)I; A61K9/52(2006.01)I; A61P9/10(2006.01)I; A61P25/00(2006.01)I
- 申請日：2009年12月25日
- 專利代理機構：石家莊國域專利商標事務所有限公司
- 申請人：神威藥業有限公司
- 代理人：白海靜
- 類型：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,附圖說明,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
心腦清軟膠囊是一種以中藥為主的中西藥複合製劑。心腦清軟膠囊中的藥物活性成分為紅花油、冰片、維生素E、維生素B6；其用量配比為紅花油390份，冰片3份，維生素E17份，維生素B65份。該藥物活性成分中的紅花油中含有多種人體無法自身合成的必需不飽和脂肪酸。它不僅可以降低膽固醇、而且能與膽固醇結合，減少膽固醇在血管壁的沉積，有效防治高血壓、高脂血症、動脈粥樣硬化、冠心病、心絞痛及中風偏癱後遺症；冰片具有芳香開竅、醒神作用，能恢復神經系統功能，治療腦動脈硬化症、腦萎縮、中風后遺症引起的神志不清、健忘、痴呆等；維生素B6參與體內三大營養物質糖、脂肪、蛋白質的代謝，抗動脈血管壁壞死、脫落，防止血栓形成，預防動脈粥樣硬化、腦血栓、心肌梗塞的發生；大量維生素E在人體中保護維生素A、維生素C及脂肪酸免遭破壞，使細胞完整，並能抑制自由基的形成，增強人體免疫力，減少疾病，延緩衰老。
心腦清軟膠囊的功能主治為活血散瘀，通經止痛，開竅醒神。臨床常用於瘀血阻滯所致的中風、中經絡，半身不遂，口眼歪斜，胸痹心痛，腦梗塞，冠心病，心絞痛及高脂血症等病症。由於心腦清軟膠囊具有掩蓋藥物不良氣味、便於患者服用的特點，因此深受臨床患者的青睞。但該膠囊劑存在藥物活性成分易被人體快速吸收並消除，血漿半衰期短，血藥濃度起伏大，峰谷現象明顯等不足之處，由此影響了藥物的治療效果。
發明內容
專利目的
《一種心腦清緩釋軟膠囊及其製備方法》的目的是提供一種可均勻恆定藥物釋放度、延長藥物作用時間、避免峰谷現象，有利於保證藥物有效性和安全性的心腦清緩釋軟膠囊劑；同時提供一種該藥物的製備方法。
技術方案
《一種心腦清緩釋軟膠囊及其製備方法》的目的是這樣實現的：
《一種心腦清緩釋軟膠囊及其製備方法》所提供的心腦清藥物緩釋軟膠囊，包括有囊殼和內容物，內容物中的藥物活性成份是由質量比為紅花油390份，冰片3份，維生素E17份，維生素B65份構成的，內容物包括以下重量份比的原料：
藥物活性成分4.15份，緩釋包衣材料2～8份；所說的緩釋包衣材料為聚乙二醇、單硬脂酸甘油脂中的一種或二者任意比例的混合物；
其優選比例為4.15∶3～6。在優選比例範圍內，其緩釋效果更為明顯。
《一種心腦清緩釋軟膠囊及其製備方法》緩釋軟膠囊，其內容物是最好是在上述配比範圍內再添加有0.5～3份的分散劑或稀釋劑。
即：心腦清藥物活性成分4.15份，緩釋包衣材料2～8份，分散劑或稀釋劑0.5～3份。
其更為優選的重量份比是：
心腦清藥物活性成分4.15份、緩釋包衣材料3～6份、分散劑或稀釋劑1～2份。
其中的分散劑可選用乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普、蜂蠟中一種或一種以上混合物，但優選聚乙烯吡咯烷酮、卡波普、蜂蠟中的一種。
如選擇稀釋劑，可選擇大豆油、玉米油、花生油中的一種。
在囊殼材料中，《一種心腦清緩釋軟膠囊及其製備方法》加入凝膠骨架基質，以進一步改善藥物活性成份的釋放效果。
所說凝膠骨架基質可選用羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、水溶性殼聚糖中的一種。
《一種心腦清緩釋軟膠囊及其製備方法》同時提供的心腦清藥物緩釋軟膠囊的製備方法，它包括以下步驟：
（a）按質量比，稱取藥物活性成分：紅花油390份，冰片3份，維生素E17份，維生素B65份。
（b）膠囊內容物包括以下重量份比的原料：藥物活性成分4.15份、緩釋包衣材料2～8份、分散劑或稀釋劑0.5～3份；
其中分散劑為聚乙烯吡咯烷酮、卡波普、蜂蠟中的一種，稀釋劑為大豆油、玉米油、花生油中的一種；
（c）將藥物活性成分中的1/2～2/3量的紅花油與其他藥物活性成分研磨、混勻，將剩餘量的紅花油與緩釋包衣材料和分散劑或稀釋劑研磨、混勻；再將二者混勻，過80～100目篩，製成膠囊內容物；
（d）製備囊殼：先將明膠熔化，再按1∶0.05～1.0的質量比，在明膠內加入羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或水溶性殼聚糖，攪勻；
（e）用上述囊殼將內容物壓制或滴制為軟膠囊。
實驗證明，《一種心腦清緩釋軟膠囊及其製備方法》藥物，其藥物活性成份釋放恆定，避免了峰谷現象，且副作用小。同時由於服藥次數少，藥物體積小，使用方便，故患者的順應性好，尤其適用於需長期用藥的心腦血管患者。
採用《一種心腦清緩釋軟膠囊及其製備方法》方法製備的心腦清藥物緩釋軟膠囊，效果更為理想。由此實現了既可控制初始釋藥量，又能同時保證藥物活性成分最終釋藥完全。
改善效果
《一種心腦清緩釋軟膠囊及其製備方法》中的用量配比的選擇，使膠囊內容物中的藥物活性成分到達胃腸道後可緩慢釋放以供吸收，從而維持了均勻恆定的血藥濃度和治療所必需的較長時間，以及避免峰谷現象，由此保證了藥物使用的有效性和安全性。
附圖說明
圖1是Beagle犬服用《一種心腦清緩釋軟膠囊及其製備方法》緩釋軟膠囊、普通軟膠囊兩種製劑的平均血藥濃度-時間曲線圖。
圖1
以下通過具體實施例對《一種心腦清緩釋軟膠囊及其製備方法》作進一步的詳述。
技術領域
《一種心腦清緩釋軟膠囊及其製備方法》涉及藥物製劑及其製備方法，具體地說是一種含有中藥活性成分的緩釋製劑及其製備方法。
權利要求
1.一種心腦清藥物緩釋軟膠囊，其由囊殼和內容物組成，內容物中的藥物活性成份是由質量比為紅花油390份，冰片3份，維生素E17份，維生素B65份構成的，其特徵在於內容物包括以下重量份比的原料：藥物活性成分4.15份，緩釋包衣材料2～8份、分散劑或稀釋劑0.5～3份；所說的緩釋包衣材料為聚乙二醇、單硬脂酸甘油脂中的一種或二者任意比例的混合物；囊殼由以下方法製備而成：先將明膠熔化，再按1∶0.05～1.0的質量比，在明膠中加入羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或水溶性殼聚糖，攪勻。
2.根據權利要求1所述的心腦清藥物緩釋軟膠囊，其特徵在於分散劑為聚乙烯吡咯烷酮、卡波普、蜂蠟中的一種。
3.根據權利要求1所述的心腦清藥物緩釋軟膠囊，其特徵在於稀釋劑為大豆油、玉米油、花生油中的一種。
4.根據權利要求1所述的心腦清藥物緩釋軟膠囊，其特徵在於所說的緩釋包衣材料的重量份比為3～6份。
5.根據權利要求1所述的心腦清藥物緩釋軟膠囊，其特徵在於心腦清藥物活性成分、緩釋包衣材料、分散劑的用量份比為4.15∶3～4∶1～2。
6.一種心腦清藥物緩釋軟膠囊的製備方法，其特徵在於它包括以下步驟：（a）按質量比，稱取藥物活性成分：紅花油390份，冰片3份，維生素E17份，維生素B65份；（b）膠囊內容物包括以下重量份比的原料：藥物活性成分4.15份、緩釋包衣材料2～8份、分散劑或稀釋劑0.5～3份；其中緩釋包衣材料為聚乙二醇、單硬脂酸甘油脂中的一種或二者任意比例的混合物；分散劑為聚乙烯毗咯烷酮、片波普、蜂蠟中的一種，稀釋劑為大豆油、玉米油、花生油中的一種；（c）將藥物活性成分中的1/2～2/3量的紅花油與其他藥物活性成分研磨、混勻；將剩餘量的紅花油與緩釋包衣材料和分散劑或稀釋劑研磨、混勻；再將二者混勻，過80～100目篩，製成膠囊內容物；（d）制各囊殼：先將明膠熔化，再按1∶0.05～1.0的質量比，在明膠中加入羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或水溶性殼聚糖，攪勻；（e）用上述囊殼將內容物壓制或滴制為軟膠囊。
實施方式
- 實施例1
製備心腦清緩釋軟膠囊1000粒。
（a）稱取紅花油390克，冰片3克，維生素E17克，維生素B65克；單硬脂酸甘油脂300克、大豆油100克；
（b）將260克紅花油與冰片、維生素B6、維生素E，一併研磨混勻；將剩餘量的紅花油與單硬脂酸甘油脂、大豆油研磨、混勻；再將二者混勻，過80～100目篩，製成膠囊內容物；
（c）製備囊殼：先將1000克明膠熔化，在明膠內加入50克羥丙甲基纖維素，攪勻；
（d）用上述囊殼將內容物壓制或滴制為軟膠囊，定型，洗丸，烘乾，即得。
所制緩釋軟膠囊在釋放一小時後即可達到零級釋放且可以有效緩釋。
實施例2：製備心腦清軟膠囊1000粒。
（a）稱取原輔料：
紅花油390克，冰片3克，維生素E17克，維生素B65克，聚乙二醇400400克，乙基纖維素70克，蜂蠟50克；
（b）將195克紅花油與冰片、維生素B6和維生素E，一併研磨混勻；
（c）將剩餘量的紅花油與乙基纖維素、蜂蠟一併研磨、混勻；再將二者混勻，過100目篩，製成膠囊內容物；
（d）製備囊殼：先將1000克明膠熔化，在明膠內加入500克聚乙烯吡咯烷酮，攪勻；
（e）用上述囊殼將內容物壓制或滴制為軟膠囊，定型，洗丸，烘乾，即得。
該實例中所述的緩釋軟膠囊體外釋放速率較高，10小時可釋藥完全。
- 實施例3
（a）稱取原輔料：
紅花油390克、冰片3克、維生素E17克，維生素B65克，聚乙二醇400260克，聚乙烯吡咯烷酮80克、羥丙甲纖維素90克；
（b）將195克紅花油與冰片、維生素B6、維生素E，一併研磨混勻；
（c）將剩餘量的紅花油與聚乙二醇400、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素研磨、混勻；
（d）b步、c步所制的混合物，混勻，過100目篩，製成膠囊內容物；
（d）製備囊殼：先將1000克明膠熔化，在明膠內加入500克水溶性殼聚糖，攪勻；
（e）用上述囊殼將內容物壓制或滴制為軟膠囊，定型，洗丸，烘乾，即得。
- 實施例4
藥物釋放對比實驗。
1、緩釋指標物質維生素E的測定方法：
【釋放度】照高效液相色譜法（中國藥典2005版一部附錄VID）測定。
色譜條件與系統適用性用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，甲醇為流動相，檢測波長285納米，理論板數按維生素E峰計不低於2500。
對照品溶液的製備精密稱取維生素E對照品適量，加0.5％吐溫水溶液製成每1毫升含20微克的溶液，即得。
供試品溶液的製備取本品，照釋放度測定法（附錄XD第一法），採用溶出度測定法第一法裝置（附錄XC）以0.5％吐溫900毫升為釋放介質，轉速為每分鐘100轉，依法操作，在1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、10小時時分別取溶液5毫升，濾過，並即時在溶出杯中補充水5毫升，分別取續濾液。
測定法：分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，測定，分別計算每粒在不同時間的釋放量。
2、實驗對比結果（詳見表1、表2、表3）
表1實施例1所制緩釋軟膠囊與普通心腦清軟膠囊製劑藥物釋放對比
表1
表2實施例2所制緩釋軟膠囊與普通心腦清軟膠囊製劑藥物釋放對比
表2
表3實施例1所制緩釋軟膠囊與普通心腦清軟膠囊製劑藥物釋放對比
表3
表3
上述實驗中所選用的普通心腦清軟膠囊製劑，市售的心腦清軟膠囊（生產廠家：神威藥業有限公司）。
從上述實驗可以看出，《一種心腦清緩釋軟膠囊及其製備方法》藥物可維持均勻恆定的血藥濃度和保持較長時間的高釋放度。
- 實施例5
體內藥代動力學試驗。
由實施例3製得的心腦清緩釋軟膠囊以及普通心腦清軟膠囊，Beagle犬分別單劑量口服給藥，評價《一種心腦清緩釋軟膠囊及其製備方法》緩釋製劑在犬體內的藥動學。
Beagle犬6隻，隨機分為兩組，每組三隻，雌雄兼用，禁食16小時，試驗組口服實施例3製得的心腦清緩釋軟膠囊，對照組口服普通心腦清軟膠囊，劑量為一粒/只，服藥同時給予適量水。於給藥後1、2、4、6、8、10、12、16、24小時取血2毫升，置肝素化試管中，以3000轉每分離心分離，取上層血漿置於一20℃冰櫃中備用。血液中維生素E的濃度用HPLC法測定，色譜條件同體外釋放度測定條件。
試驗結果：
平均血漿濃度-時間曲線見圖1。
體內藥代動力學參數見表4。
表4給藥後體內藥代動力學參數（納克/毫升）
表4
從圖1及表4可以看出，《一種心腦清緩釋軟膠囊及其製備方法》緩釋軟膠囊與普通軟膠囊相比，血藥濃度上升緩慢，濃度變化平穩，釋藥時間明顯延遲，單位劑量濃度顯著降低，具有明顯緩釋特性，且生物利用度提高。
榮譽表彰
2020年7月14日，《一種心腦清緩釋軟膠囊及其製備方法》獲得第二十一屆中國專利優秀獎。
