《一種從通關藤中提取的靜脈給藥製劑》是南京聖和藥業有限公司於2005年7月7日申請的專利，該專利的公布號為CN1891246A，申請號為2005100121100，授權公布日為2007年1月10日，發明人是張倉、李玲，該發明涉及從中藥通關藤中提取抗癌成分多糖、生物鹼、皂甙等，並將其製成靜脈給藥的製劑。
《一種從通關藤中提取的靜脈給藥製劑》製備工藝是首先將通關藤提取液制為浸膏，再向浸膏中加入藥用輔料製成適合供靜脈滴注給藥的劑型，包括注射液劑型、葡萄糖注射液劑型和氯化鈉注射液劑型。
2015年12月1日，《一種從通關藤中提取的靜脈給藥製劑》獲得第九屆江蘇省專利項目優秀獎。
基本介紹
- 中文名：一種從通關藤中提取的靜脈給藥製劑
- 公布號：CN1891246A
- 授權日：2007年1月10日
- 申請號：2005100121100
- 申請日：2005年7月7日
- 申請人：南京聖和藥業有限公司
- 地址：江蘇省南京市南京經濟技術開發區惠中路9號
- 發明人：張倉、李玲
- 代理機構：中科專利商標代理有限責任公司
- 代理人：王旭
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,技術方案,改善效果,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
通關藤又名烏骨藤、下奶藤和通光散等，其提取液有抗腫瘤作用（見吉林中醫藥.2002年1月.第22卷.第1期、中國民間療法.2003年6月第11卷第6期、河南腫瘤學雜誌.1993.年第6卷.第3期），有效抗癌成分為多糖、生物鹼、皂甙等（見中醫藥大辭典第一版.1993.470）。中國有相關專利申請公開（見CN1076859A、CN1546055A及CN1589829A）。其中CN1076859A中提取工藝過於複雜，大生產成本大且實際操作繁瑣，且對於製劑過程中去除鉀離子未提及。CN1546055A中採用以東莨菪內酯為質控指標，而東莨菪內酯藥理作用為鎮痛和消炎，故以東莨菪內酯為質控指標並不能保證製品的有效抗癌成分的量，對於鉀離子的去除也未說明。CN1076859A和CN1546055A均未對劑型製備有具體說明。CN1589829A只是將通關藤提取物制為膠囊劑，並未對提取工藝有改進。市售消癌平製劑多為針劑和片劑，還沒有輸液製劑。
發明內容
技術方案
《一種從通關藤中提取的靜脈給藥製劑》特徵在於通過以下方法製備的：（1）浸膏提取：通關藤加水煎煮2-4次，過濾煎液，濃縮濾液，加濃縮液體積比8～10倍量的80～90％乙醇，在0～10℃下放置20～28小時，過濾，濃縮濾液，加濃縮液體積比8～10倍量80～100％乙醇，在-15℃～4℃放置45～50小時，過濾，濾液除去乙醇，靜置，過濾，濃縮濾液，得到浸膏；（2）製劑：將浸膏超濾，加注射用水和藥用輔料，調節pH值，活性炭脫色，脫炭，經0.22微米的濾膜精濾，灌裝，滅菌。
按照該發明，浸膏提取過程中煎煮三次，每次煎煮加水量為通關藤原藥材重量的6～10倍，煎煮時間為0.8～1.5小時。
根據該發明，在浸膏提取過程中濾液濃縮至密度為1.0～1.1。在浸膏提取過程中，水溶液濃縮時採用60～80℃減壓濃縮，醇溶液採用30～60℃減壓濃縮。在浸膏提取過程中，優選在-10～0℃下放置45～50小時。
在該發明中，浸膏提取後進行製劑工藝時首先採用超濾除去浸膏中的雜質和熱原。
按照該發明的靜脈給藥製劑的pH值為5.0～7.0，優選5.5-6.5，更優選為6.0。
按照該發明的一個實施方案，加入的藥用輔料為0.2％～0.4％體積的吐溫-80，製成注射液的形式。按照該發明的另一個實施方案，加入的藥用輔料為葡萄糖和0.2％～0.4％體積的吐溫-80，製成葡萄糖注射液的形式。按照該發明的另一個實施方案，加入的藥用輔料為氯化鈉和0.2％～0.4％體積的吐溫-80，製成氯化鈉注射液的形式。
按照該發明製備方法首先將通關藤有效抗癌成分提取制為浸膏，再在浸膏中添加輔料（注射液情況下為吐溫-80、葡萄糖注射液情況下為吐溫-80和葡萄糖、氯化鈉注射液情況下為吐溫-80和氯化鈉）制為適合供靜脈滴注給藥的劑型（包括注射液劑型、葡萄糖注射液劑型和氯化鈉注射液）。
在浸膏提取工藝中，通過測定總酚酸和總固體的量有效控制了製劑中有效抗癌成分的量。
實驗發現在浸膏提取過程中提取時間越長，總酚酸和總固體的量會增加，但澄明度會降低；加入乙醇後放置時間越長，總酚酸和總固體的量會降低，但澄明度會提高。故對加水煎煮時間和加乙醇放置時間進行控制。
溫度對總酚酸有很大影響，溫度過高會破壞總酚酸。故發明人通過多次實驗確定水溶液濃縮時採用60～80℃減壓濃縮，醇溶液採用30～60℃減壓濃縮，避免了高溫破壞總酚酸。且減壓濃縮很好地回收乙醇，節約成本。
中藥製劑對於製品中鉀離子含量有嚴格要求，國家藥典規定鉀離子含量低於0.8毫克/毫升，故實際生產時需考慮去除鉀離子。故該發明選擇在浸膏提取時加入乙醇，在-15℃～4℃（優選-10℃～0℃）放置45～50小時，保證了製品中鉀離子低於國家藥典要求，提高了用藥的安全性。溫度越低，製品中鉀離子含量也越低，但相對生產成本也越高。一般情況下採用-15℃放置45～48小時製品中鉀離子約為0.2毫克/毫升，而採用4℃放置45～48小時製品中鉀離子約為0.7毫克/毫升，接近藥典上限。
在浸膏提取後該發明採用超濾方式進行過濾，選用8000~20000截留分子量的超濾膜，優選10000截留分子量的超濾膜。與濾紙及濾膜過濾相比，採用超濾過濾，除去了更多的雜質和熱原，製品的澄明度和穩定性更好，且通過中藥指紋圖譜檢測確定有效組份並未改變。實驗結果見表1。
過濾方式 | 製品澄 | 製品 | 製品穩定性（3個月） |
超濾 | 均合格 | 均合 | 均無沉澱 |
濾紙過濾 | 均不合 | 均不 | 均有沉澱 |
0.22微米濾 | 80%批 | 均合 | 澄明度不合格批次 |
故採用超濾不僅保證了製品抗癌有效組分，還提高製品生產的合格率，避免生產浪費。
經過長期穩定性考查發現該發明提供的製備工藝可將通關藤有效抗癌成分制為消癌平注射液、消癌平葡萄糖注射液和消癌平氯化鈉注射液，用於臨床使用。
具體製備方法如下：
（1）浸膏提取：通關藤加水煎煮3次，加水量為6～10倍（與通關藤的重量比），煎煮時間為0.8～1.5小時，合併煎液，過濾，濾液65～75℃減壓濃縮至密度為1.0～1.1，放冷，加80～90％乙醇8～10倍量（與濃縮液的體積比），攪勻，4℃放置20～28小時，過濾，濾液35～45℃減壓濃縮至密度為1.0～1.1，加80～100％乙醇8～10倍量（與濃縮液的體積比），攪勻，-15℃～4℃（優選-10℃～0℃）放置45～50小時，過濾，濾液回收乙醇至無醇味，4℃放置45～50小時，過濾，濾液35～45℃減壓濃縮至密度為1.0～1.1，即得浸膏。
（2）製劑：將浸膏超濾，根據生藥材的量加部分注射用水，攪拌均勻，加輔料（注射液情況下為0.2％～0.4％（毫升/毫升）吐溫-80，葡萄糖注射液情況下為葡萄糖和0.2％～0.4％（毫升/毫升）吐溫-80，氯化鈉注射液情況下為氯化鈉和0.2％～0.4％（毫升/毫升）吐溫-80）攪拌均勻，用NaOH溶液，調節溶液pH值，補加注射用水至所需量，攪拌均勻，加入活性炭，攪拌，脫炭，經0.22微米的濾膜精濾，灌裝，滅菌。
按照該發明的消癌平製劑pH值為5.0～7.0，優選5.5-6.5，更優選為6.0。
改善效果
《一種從通關藤中提取的靜脈給藥製劑》中葡萄糖和氯化鈉均為滲透壓調節劑，滲透壓調節劑用量可由溶液的滲透壓計算得到，溶液的滲透壓範圍優選為人體可耐受的0.5～3個等滲度。
權利要求
1.《一種從通關藤中提取的靜脈給藥製劑》特徵在於通過以下方法製備的：（1）浸膏提取：通關藤加水煎煮2-4次，過濾煎液，濃縮濾液，加濃縮液體積比8～10倍量的80～90％乙醇，在0～10℃下放置20～28小時，過濾，濃縮濾液，加濃縮液體積比8～10倍量80～100％乙醇，在-15℃～4℃放置45～50小時，過濾，濾液除去乙醇，靜置，過濾，濃縮濾液，得到浸膏；（2）製劑：將浸膏超濾，加注射用水和藥用輔料，調節pH值，活性炭脫色，脫炭，經0.22微米的濾膜精濾，灌裝，滅菌。
2.根據權利要求1的靜脈給藥製劑，其中浸膏提取過程中煎煮三次，每次煎煮加水量為通關藤原藥材重量的6～10倍，煎煮時間為0.8～1.5小時。
3.根據權利要求1的靜脈給藥製劑，其中浸膏提取過程中濾液濃縮至密度為1.0-1.1。
4.根據權利要求1的靜脈給藥製劑，其中浸膏提取過程中水溶液濃縮時釆用60-80°C減壓濃縮，醇溶液釆用30～60°C減壓濃縮。
5.根據權利要求1的靜脈給藥製劑，其中浸膏提取過程中在-10~0°C下放置45～50小時。
6.根據權利要求1的靜脈給藥製劑，其中浸膏提取後進行製劑工藝時首先採用超濾除去浸膏中的雜質和熱原，超濾時選用8000～20000截留分子量的超濾膜。
7.根據權利要求6的靜脈給藥製劑，其中浸膏提取後進行製劑工藝時首先採用超濾除去浸膏中的雜質和熱原，超濾時選用10000截留分子量的超濾膜。
8.根據權利要求1的靜脈給藥製劑，其中製劑的pH值為5.0～7.0。
9.根據權利要求8的靜脈給藥製劑，其中製劑的pH值為5.5-6.5。
10.根據權利要求8的靜脈給藥製劑，其中製劑的pH值為6.0。
11.根據權利要求1的靜脈給藥製劑，其為注射液，加入的藥用輔料為0.2%～0.4%體積的吐溫-80。
12.根據權利要求1的靜脈給藥製劑，其為葡萄糖注射液，加入的藥用輔料為葡萄糖和0.2%～0.4%體積的吐溫-80。
13.根據權利要求1的靜脈給藥製劑，其為氯化鈉注射液，加入的藥用輔料為氯化鈉和0.2%～0.4%體積的吐溫-80。
實施方式
實施例1：消癌平注射液製劑的製備
以制50支消癌平注射液製劑為例，製劑規格為20毫升/支。通關藤1000g加水煎煮3次，加水量依次為通關藤重量的10倍、8倍、6倍，煎煮時間依次為1.5小時、1小時、0.8小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至密度為1.02（約400毫升），放冷，加85％乙醇8倍量（與濃縮液的體積比），攪勻，4℃放置24小時，濾過，濾液濃縮至密度為1.03（約300毫升），濾過，加8倍量乙醇（與濃縮液的體積比），攪勻，-15℃放置48小時，濾過，濾液濃縮至無醇味，4℃放置48小時，濾過，濾液濃縮至密度為1.03（約200毫升），即得浸膏。將浸膏超濾，根據總固體和總酚酸的量折算投料量，加注射用水至800毫升，攪拌均勻，加0.3％（毫升/毫升）吐溫-80攪拌均勻，用10％NaOH溶液，調節溶液pH值6.43，補加注射用水至所需量，攪拌均勻，加入活性炭，攪拌，脫炭，經0.22微米的濾膜精濾，灌裝，滅菌。測得製品鉀離子為0.20毫克/毫升。
實施例2：消癌平注射液製劑的製備
以制50支消癌平注射液製劑為例，製劑規格為20毫升/支。通關藤1000g加水煎煮3次，加水量依次為通關藤重量的10倍、8倍、6倍，煎煮時間依次為1.5小時、1小時、0.8小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至密度為1.03（約400毫升），放冷，加85％乙醇8倍量（與濃縮液的體積比），攪勻，4℃放置24小時，濾過，濾液濃縮至密度為1.04（約300毫升），濾過，加8倍量乙醇（與濃縮液的體積比），攪勻，4℃放置48小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，4℃放置48小時，濾過，濾液濃縮至密度為1.02（約200毫升），即得浸膏。將浸膏超濾，根據總固體和總酚酸的量折算投料量，加注射用水至800毫升，攪拌均勻，加0.3％（毫升/毫升）吐溫-80攪拌均勻，用10％NaOH溶液，調節溶液pH值5.51，補加注射用水至所需量，攪拌均勻，加入活性炭，攪拌，脫炭，經0.22微米的濾膜精濾，灌裝，滅菌。測得製品鉀離子為0.73毫克/毫升。
實施例3：消癌平注射液製劑的製備
以制50支消癌平注射液製劑為例，製劑規格為20毫升/支。通關藤1000g加水煎煮3次，加水量依次為通關藤重量的10倍、8倍、8倍，煎煮時間依次為1.5小時、1小時、1小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至密度為1.02（約400毫升），放冷，加85％乙醇10倍量（與濃縮液的體積比），攪勻，4℃放置26小時，濾過，濾液濃縮至密度為1.02（約300毫升），濾過，加10倍量乙醇（與濃縮液的體積比），攪勻，-5℃放置50小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，4℃放置50小時，濾過，濾液濃縮至密度為1.03（約200毫升），即得浸膏。將浸膏超濾，根據總固體和總酚酸的量折算投料量，加注射用水至800毫升，攪拌均勻，加0.3％（毫升/毫升）吐溫-80攪拌均勻，用12％NaOH溶液，調節溶液pH值6.07，補加注射用水至所需量，攪拌均勻，加入活性炭，攪拌，脫炭，經0.22微米的濾膜精濾，灌裝，滅菌。測得製品鉀離子為0.27毫克/毫升。
實施例4：消癌平葡萄糖注射液製劑的製備
以制50瓶消癌平葡萄糖注射液製劑為例，製劑規格為100毫升/瓶。通關藤1000g加水煎煮3次，加水量依次為通關藤重量的10倍、8倍、6倍，煎煮時間依次為1.5小時、1小時、0.8小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至密度為1.01（約400毫升），放冷，加85％乙醇8倍量（與濃縮液的體積比），攪勻，4℃放置24小時，濾過，濾液濃縮至密度為1.03（約300毫升），濾過，加8倍量乙醇（與濃縮液的體積比），攪勻，4℃放置48小時，濾過，濾液濃縮至無醇味，4℃放置48小時，濾過，濾液濃縮至密度為1.03（約200毫升），即得浸膏。將浸膏超濾，根據總固體、總酚酸、綠原酸和咖啡酸的量折算投料量，加5％葡萄糖，加注射用水至4000毫升，攪拌均勻，加0.3％（毫升/毫升）吐溫-80攪拌均勻，用10％NaOH溶液，調節溶液pH值6.02，補加注射用水至所需量，攪拌均勻，加入活性炭，攪拌，脫炭，經0.22微米的濾膜精濾，灌裝，滅菌。測得製品鉀離子為0.72毫克/毫升。
實施例5：消癌平葡萄糖注射液製劑的製備
以制50瓶消癌平葡萄糖注射液製劑為例，製劑規格為100毫升/瓶。通關藤1000g加水煎煮3次，加水量依次為通關藤重量的10倍、8倍、8倍，煎煮時間依次為1.5小時、1小時、1小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至密度為1.03（約400毫升），放冷，加90％乙醇10倍量（與濃縮液的體積比），攪勻，4℃放置26小時，濾過，濾液濃縮至密度為1.02（約300毫升），濾過，加10倍量乙醇（與濃縮液的體積比），攪勻，-15℃放置48小時，濾過，濾液濃縮至無醇味，4℃放置50小時，濾過，濾液濃縮至密度為1.03（約200毫升），即得浸膏。將浸膏超濾，根據總固體、總酚酸、綠原酸和咖啡酸的量折算投料量，加5％葡萄糖，加注射用水至4000毫升，攪拌均勻，加0.35％（毫升/毫升）吐溫-80攪拌均勻，用8％NaOH溶液，調節溶液pH值6.16，補加注射用水至所需量，攪拌均勻，加入活性炭，攪拌，脫炭，經0.22微米的濾膜精濾，灌裝，滅菌。測得製品鉀離子為0.19毫克/毫升。
實施例6：消癌平氯化鈉注射液製劑的製備
以制50瓶消癌平氯化鈉注射液製劑為例，製劑規格為100毫升/瓶。通關藤1000g加水煎煮3次，加水量依次為通關藤重量的10倍、8倍、6倍，煎煮時間依次為1.5小時、1小時、0.8小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至密度為1.04（約400毫升），放冷，加85％乙醇8倍量（與濃縮液的體積比），攪勻，4℃放置28小時，濾過，濾液濃縮至密度為1.04（約300毫升），濾過，加8倍量乙醇（與濃縮液的體積比），攪勻，4℃放置48小時，濾過，濾液濃縮至無醇味，4℃放置48小時，濾過，濾液濃縮至密度為1.02（約200毫升），即得浸膏。將浸膏超濾，根據總固體、總酚酸、綠原酸和咖啡酸的量折算投料量，加0.9％氯化鈉，加注射用水至4000毫升，攪拌均勻，加0.3％（毫升/毫升）吐溫-80攪拌均勻，用10％NaOH溶液，調節溶液pH值5.84，補加注射用水至所需量，攪拌均勻，加入活性炭，攪拌，脫炭，經0.22微米的濾膜精濾，灌裝，滅菌。測得製品鉀離子為0.71毫克/毫升。
實施例7：消癌平氯化鈉注射液製劑的製備
以制50瓶消癌平氯化鈉注射液製劑為例，製劑規格為100毫升/瓶。通關藤1000g加水煎煮3次，加水量依次為通關藤重量的10倍、8倍、10倍，煎煮時間依次為1小時、1小時、1小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至密度為1.01（約400毫升），放冷，加80％乙醇10倍量（與濃縮液的體積比），攪勻，4℃放置28小時，濾過，濾液濃縮至密度為1.04（約300毫升），濾過，加8倍量乙醇（與濃縮液的體積比），攪勻，-8℃放置50小時，濾過，濾液濃縮至無醇味，4℃放置50小時，濾過，濾液濃縮至密度為1.05（約200毫升），即得浸膏。將浸膏超濾，根據總固體、總酚酸、綠原酸和咖啡酸的量折算投料量，加0.9％氯化鈉，加注射用水至4000毫升，攪拌均勻，加0.35％（毫升/毫升）吐溫-80攪拌均勻，用15％NaOH溶液，調節溶液pH值6.52，補加注射用水至所需量，攪拌均勻，加入活性炭，攪拌，脫炭，經0.22微米的濾膜精濾，灌裝，滅菌。測得製品鉀離子為0.24毫克/毫升。
實施例8：製劑穩定性考察
按實施例1所述方法製得的製品分別進行室溫放置、4℃放置、60℃放置三個月以及反覆凍融試驗考察其穩定性。結果見表2。
考察項目 | 室溫放置 | 4°C放置 | 60°C放置 | 反覆凍融 |
澄明度 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
指紋圖譜 | 符合質量標準 | 符合質量標準 | 符合質量標準 | 符合質量標準 |
榮譽表彰
2015年12月1日，《一種從通關藤中提取的靜脈給藥製劑》獲得第九屆江蘇省專利項目優秀獎。
