《一種咖啡因中間體N,N-1,3-二甲基-4,5-二氨基脲嗪的製備方法》是石藥集團新諾威製藥股份有限公司於2014年6月13日申請的發明專利，該專利的申請號為2014102637974，公布號為CN104003941A，授權公布日為2014年8月27日，發明人是劉暉、田玉妙、謝麗莎、張浩、韓志傑。
《一種咖啡因中間體N,N-1,3-二甲基-4,5-二氨基脲嗪的製備方法》屬於有機化合物合成製備技術領域。該製備方法以N,N-1,3-二甲基-4-亞氨基-5-異亞硝基脲嗪為起始原料，以雷尼鎳為催化劑，在加溫加壓條件下發生氫加成反應，該製備方法以含有金屬鹵化物與鹼性物質的水溶液為反應介質，具有反應平穩可控、催化活性高、二甲DAU質量穩定、收率和品質提高的優點。
2019年9月29日，《一種咖啡因中間體N,N-1,3-二甲基-4,5-二氨基脲嗪的製備方法》獲2018年河北省專利獎優秀獎。
基本介紹
- 中文名：一種咖啡因中間體N,N-1,3-二甲基-4,5-二氨基脲嗪的製備方法
- 公布號：CN104003941A
- 公布日：2014年8月27日
- 申請號：2014102637974
- 申請日：2014年6月13日
- 申請人：石藥集團新諾威製藥股份有限公司
- 地址：河北省石家莊市欒城縣富強西路36號
- 發明人：劉暉、田玉妙、謝麗莎、張浩、韓志傑
- Int.Cl.：C07D239/22(2006.01)I
- 代理機構：河北東尚律師事務所
- 代理人：李國聰
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,附圖說明,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
黃嘌呤類藥物咖啡因具有興奮心臟及大腦神經和利尿作用，供臨床使用。N,N-1,3-二甲基-4,5-二氨基脲嗪（二甲基-DAU）是合成咖啡因的一個重要的中間體，2014年6月前，其由N,N-1,3-二甲基-4-亞氨基-5-異亞硝基脲嗪（二甲基-NAU）經過還原反應製得。其中，還原反應的方法主要有鐵粉加氯化鈉還原、催化加氫還原和電化學還原三種。鐵粉還原反應會產生大量的鐵泥，對環境造成惡劣影響；電化學還原作為一種新型的還原方法還在研究中；催化加氫還原法不會生成其它副產物，是2014年6月前中國國內外咖啡因生產廠家廣泛採用的綠色還原方法。催化劑大多採用雷尼鎳，在加溫加壓的條件下通氫使二甲NAU轉變為二甲DAU。
英國專利文獻GB2001310公開了一種由二甲NAU製備二甲DAU的方法，其採用雷尼鎳為催化劑，在2～100ats，20～60℃下氫化還原，該專利文獻指出雷尼鎳在鹼性溶液中的催化作用更好，但是該專利文獻同時也指出二甲DAU在鹼性條件下不穩定，所以其增加了將二甲DAU製備成硫酸鹽的步驟。
中國專利文獻CN1017241B也公開了一種製備二甲基-NAU的方法，其與上述英國專利文獻GB2001310所公開的技術不同之處在於：（1）反應介質為溫熱的水；（2）將二甲基-NAU立即用甲酸甲醯化。基於上述區別技術特徵，該中國專利文獻CN1017241B所解決的技術問題是克服英國專利文獻GB2001310中使用鹼性溶液所造成的二甲DAU不穩定的問題，然而，該中國專利文獻CN1017241B中記載採用中性的水作反應介質，反應畢立即將二甲DAU用甲酸甲醯化，關於增加的將二甲DAU用甲酸甲醯化的步驟，是因為二甲DAU仍然不穩定以甲酸甲醯化來獲得穩定的形式，還是僅僅就是製備目標產物，該中國專利文獻並沒有表明，其實施例中也沒有相應的記載，但從“反應畢立即將二甲DAU用甲酸甲醯化”的表述看，體現了時間的緊迫性，也表明了中國專利文獻CN1017241B反應體系中二甲DAU不穩定的問題仍然存在，除此之外，二甲NAU在水中溶解性較差，不利於反應進行，而且雷尼鎳在水中的催化選擇性不好，激發反應太快，使得反應生成某些副產物，致使所得二甲DAU收率低，製得粗茶鹼、粗咖啡因等成品質量較差，需要進行二次精製才能達到合格品質量要求。
由此可見，針對由二甲NAU製備二甲DAU的技術，不僅要考慮催化劑的催化作用、還要考慮二甲DAU在反應體系中的穩定性等問題。
發明內容
專利目的
《一種咖啡因中間體N,N-1,3-二甲基-4,5-二氨基脲嗪的製備方法》所要解決的技術問題是是克服2014年6月前已有技術之缺陷，提供一種咖啡因中間體N,N-1,3-二甲基-4,5-二氨基脲嗪的製備方法，該製備方法具有反應平穩可控、催化活性高、二甲DAU質量穩定、收率和品質提高的優點。
技術方案
《一種咖啡因中間體N,N-1,3-二甲基-4,5-二氨基脲嗪的製備方法》是以N,N-1,3-二甲基-4-亞氨基-5-異亞硝基脲嗪為起始原料，以雷尼鎳為催化劑，在加溫加壓條件下發生氫加成反應，該製備方法以含有金屬鹵化物與鹼性物質的水溶液為反應介質。
上述製備方法，所述金屬鹵化物的選自KI、NaCl或NaBr，優選NaCl；所述鹼性物質選自質量濃度30％的NaOH水溶液、質量濃度為20％的氨水、固體Na2CO3或固體NaHCO3，優選固體Na2CO3。
上述製備方法，該製備方法反應體系中，所述N,N-1,3-二甲基-4-亞氨基-5-異亞硝基脲嗪與所述雷尼鎳、鹼性物質、水的重量之比為1:0.05～0.2:0.02～0.5：3～15，優選1:0.12:0.03:12；所述雷尼鎳與金屬鹵化物的重量之比為1:0.05～0.2，優選：1:0.08。
上述製備方法，所述氫加成反應的壓力為0.25～0.60兆帕，優選0.40兆帕。
上述製備方法，所述氫加成反應的反應溫度為15～60℃，優選55℃。
上述製備方法，所述氫加成反應的時間為40～150分鐘，優選50分鐘。
上述製備方法，包括如下步驟：
稱取N,N-1,3-二甲基-4-亞氨基-5-異亞硝基脲嗪乾品200克、水2400毫升、雷尼鎳24克、固體Na2CO36克，NaCl1.92克，加入加氫還原釜中，進行置換，給反應釜加熱，於55℃時開始反應，H2壓力0.40兆帕，反應時間50分鐘，二甲DAU收率94.5％，純度95.3％。
改善效果
《一種咖啡因中間體N,N-1,3-二甲基-4,5-二氨基脲嗪的製備方法》申請人長期致力於咖啡因中間體的合成研究，在研究過程中發現，採用含有金屬鹵化物與鹼性物質的水溶液為反應介質，既能克服二甲DAU在鹼性條件或中性水條件不穩定的問題，又能克服二甲NAU在水中溶解性較差，不利於反應進行，而且雷尼鎳在水中的催化選擇性不好，激發反應太快，使得反應生成某些副產物，致使所得二甲DAU收率低，製得粗茶鹼、粗咖啡因等成品質量較差的問題。該發明所述含有金屬鹵化物與鹼性物質的水溶液為反應介質，在反應體系中，鹵化物使催化劑雷尼鎳表面部分鈍化，使反應更平穩可控，加入鹼性物質調節反應體系為弱鹼性，既更有利於二甲NAU的溶解，使反應更好的進行，由此所形成的反應體系，能保持雷尼鎳催化作用，提高其催化選擇性，提高二甲DAU的收率和質量，該發明所述的咖啡因中間體N,N-1,3-二甲基-4,5-二氨基脲嗪的製備方法，二甲DAU的收率高達94.5％，純度高達95.3％。此外，該發明所述的反應體系中，二甲DAU性質穩定可直接獲得，不需要再進行任何的處理以獲得其穩定的形式或為了下一目標產物而需要立即進行下一步反應，減少了反應的步驟，減少了有機溶劑使用的種類，提高了生產效率，降低了企業成本。由於英國專利文獻GB2001310指出了雷尼鎳在鹼性溶液中的催化作用更好，但二甲DAU在鹼性條件下不穩定，而該發明通過使用含有金屬鹵化物與鹼性物質的水溶液為反應介質，既能保持雷尼鎳的催化作用的發揮，又能使得二甲DAU在反應體系中穩定，所以該發明克服了英國專利文獻GB2001310所存在的技術問題。此外，由於中國專利文獻CN1017241B教導使用溫熱的水為反應介質，並將二甲基-NAU立即用甲酸甲醯化，但由於二甲DAU在中國專利文獻CN1017241B反應體系中不穩定的問題仍然存在，加之，二甲NAU在水中溶解性較差，不利於反應進行，而且雷尼鎳在水中的催化選擇性不好，激發反應太快等，所以該發明所述的反應體系中也解決了中國專利文獻CN1017241B存在的問題。綜上所述，該發明與英國專利文獻GB2001310、中國專利文獻CN1017241B公開的技術方案相比，反應體系中二甲DAU性質穩定，而且其收率、純度都非常高，具有突出的實質性特點和顯著的進步。
該發明所述的技術方案與英國專利文獻GB2001310、中國專利文獻CN1017241B相比，在鹼性條件下能夠使得二甲DAU穩定存在，而不需要製備成硫酸鹽或立即甲醯化，減少了操作步驟和有機溶劑的使用，提高了生產效率，降低了成本，避免了環境危害的發生，具有綠色環保的優點。
附圖說明
圖1GB2001310中實施例1反應體系中二甲DAU純度的高效液相色譜圖；
圖2CN1017241B中實施例2反應體系中二甲DAU純度的高效液相色譜圖；
圖3《一種咖啡因中間體N,N-1,3-二甲基-4,5-二氨基脲嗪的製備方法》實施例1反應體系中二甲DAU純度的高效液相色譜圖。
權利要求
1.《一種咖啡因中間體N,N-1,3-二甲基-4,5-二氨基脲嗪的製備方法》是以N,N-1,3-二甲基-4-亞氨基-5-異亞硝基脲嗪為起始原料，以雷尼鎳為催化劑，在一定溫度、壓力條件下發生氫加成反應，其特徵在於，該製備方法以含有金屬鹵化物與鹼性物質的水溶液為反應介質；所述的金屬鹵化物選自KI、NaCl或NaBr；所述鹼性物質選自質量濃度為30％的NaOH水溶液、質量濃度為20％的氨水、固體Na2CO3或固體NaHCO3；該製備方法反應體系中，所述N,N-1,3-二甲基-4-亞氨基-5-異亞硝基脲嗪與所述雷尼鎳、鹼性物質、水的重量之比為1:0.05～0.2:0.02～0.5:3～15；所述雷尼鎳與金屬鹵化物的重量之比為1:0.05～0.2；所述氫加成反應的壓力為0.25～0.60兆帕；所述氫加成反應的反應溫度為15～60℃；所述氫加成反應的時間為40～150分鐘。
2.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述的金屬鹵化物為NaCl；所述鹼性物質為固體Na2CO3。
3.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，該製備方法反應體系中，所述N,N-1,3-二甲基-4-亞氨基-5-異亞硝基脲嗪與所述雷尼鎳、鹼性物質、水的重量之比為1:0.12:0.03:12；所述雷尼鎳與金屬鹵化物的重量之比為1:0.08。
4.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於，所述氫加成反應的壓力為0.40兆帕；所述氫加成反應的反應溫度為55℃；所述氫加成反應的時間為50分鐘。
5.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟：稱取N,N-1,3-二甲基-4-亞氨基-5-異亞硝基脲嗪乾品200克、水2400毫升、雷尼鎳24克、固體Na2CO36克，NaCl1.92克，加入加氫還原釜中，進行置換，給反應釜加熱，於55℃時開始反應，H2壓力0.40兆帕，反應時間50分鐘，N,N-1,3-二甲基-4,5-二氨基脲嗪的收率94.5％，純度95.3％。
實施方式
實施例1 該發明所述的咖啡因中間體N,N-1,3-二甲基-4,5-二氨基脲嗪的製備
稱取二甲NAU乾品200克、水2400毫升、雷尼鎳24克、固體Na2CO36克，NaCl1.92克，加入加氫還原釜中，進行置換，給反應釜加熱，於55℃時開始反應，H2壓力0.40兆帕，反應時間50分鐘，二甲DAU收率94.5％，純度95.3％。
實施例2 該發明所述的咖啡因中間體N,N-1,3-二甲基-4,5-二氨基脲嗪的製備
稱取二甲NAU乾品200克、水2400毫升，雷尼鎳25克、固體Na2CO310克，NaBr2克，加入加氫還原釜中，進行置換，給反應釜加熱，於55℃時開始反應，H2壓力0.35兆帕，反應時間40分鐘，二甲DAU收率93.2％，純度93.4％。
實施例3 該發明所述的咖啡因中間體N,N-1,3-二甲基-4,5-二氨基脲嗪的製備
稱取二甲NAU乾品200克、水3000毫升，雷尼鎳15克、固體NaHCO335克，KI0.8克，加入加氫還原釜中，進行置換，給反應釜加熱，於30℃時開始反應，H2壓力0.60兆帕，反應時間100分鐘，二甲DAU收率90.9％，純度92.5％。
實施例4 該發明所述的咖啡因中間體N,N-1,3-二甲基-4,5-二氨基脲嗪的製備
稱取二甲NAU乾品200克、水600毫升，雷尼鎳10克、質量濃度30％的NaOH水溶液4克，NaCl0.5克，加入加氫還原釜中，進行置換，給反應釜加熱，於60℃時開始反應，H2壓力0.25兆帕，反應時間150分鐘，二甲DAU收率91.2％，純度93.4％。
實施例5 該發明所述的咖啡因中間體N,N-1,3-二甲基-4,5-二氨基脲嗪的製備
稱取二甲NAU乾品200克、水3000毫升，雷尼鎳40克、質量濃度20％的氨水100克，NaBr8克，加入加氫還原釜中，進行置換，給反應釜加熱，於40℃時開始反應，H2壓力0.50兆帕，反應時間80分鐘，二甲DAU收率93.5％，純度89.3％。
實施例6 該發明所述的咖啡因中間體N,N-1,3-二甲基-4,5-二氨基脲嗪的製備
稱取二甲NAU乾品200克、水1800毫升，雷尼鎳25克、固體NaHCO350克，NaBr3克，加入加氫還原釜中，進行置換，給反應釜加熱，於20℃時開始反應，H2壓力0.60兆帕，反應時間60分鐘，二甲DAU收率92.5％，純度92.4％。
對比實施例1
（1）英國專利文獻GB2001310中實施例1，將131.0克（1摩爾）97％的6-氨基尿嘧啶溶於1.2升水，室溫下加入180克25％的氫氧化鈉水溶液，然後加入80克亞鈉，冷卻到5℃，加入約450毫升濃鹽酸/水（體積比1:1）混合液體，調節pH值為2，析出紫紅色晶體。將反應混合物繼續攪拌15分鐘，通過加入約3毫升水合肼將多餘的亞硝酸鹽反應掉，反應混合物逐漸減少。
將亞硝化混合物倒入一個配有槳式攪拌器的2升的高壓反應釜中，加入540毫升25％的氫氧化鈉水溶液，20克雷尼鎳，在壓力0.80兆帕，40℃，攪拌速率1000轉/分鐘的條件下進行加氫反應。直到氫氣壓力不下降為止。這個反應需要2.5小時。將反應後溶液二甲DAU過濾，取濾液進行高效液相分析，測定溶液中二甲DAU純度82.6％（圖1，峰面積82.6％），收率76.4％。說明二甲DAU在單獨的鹼性物質中不穩定。
（2）中國專利文獻CN1017241B中實施例2，N,N-1,3-二甲基-4-亞氨基-5-異亞硝基尿嘧啶10千克，骨架鎳2千克，蒸餾水200千克，加入自吸式氫化還原罐中，常規置換後，通電解氯化鈉副產氫氣，氣相色譜測得氫氣中含氧量合格後，開始反應，罐壓0.098～0.49兆帕，溫度20～60℃，時間約1～3小時，氫氣流量計指示達到終點後，通氮氣壓濾，得到二甲DAU。二甲DAU純度85.9％（圖2，峰面積85.9％），收率78.4％。證明二甲DAU在單獨的溫熱水中不穩定。
（3）取實施例1製備完畢二甲DAU並過濾後的反應體系溶液，高效液相測定溶液中二甲DAU的純度95.3％（圖3，峰面積95.3％）。
通過以上對比也可以看出，英國專利文獻GB2001310所公開的技術中，二甲DAU在鹼性條件下是不穩定的，需要將二甲DAU製備成硫酸鹽的步驟才能獲得較高的收率；中國專利文獻CN1017241B反應體系中二甲DAU也不穩定，仍然需要將二甲DAU甲酸甲醯化才能獲得較高的收率；而《一種咖啡因中間體N,N-1,3-二甲基-4,5-二氨基脲嗪的製備方法》實施例1所述方法，在反應體系中二甲DAU性質穩定，而且獲得了非常高的收率和純度，進一步證明了該發明技術方案既能克服二甲DAU在鹼性條件或中性水條件不穩定的問題，又能克服二甲NAU在水中溶解性較差，不利於反應進行，而且雷尼鎳在水中的催化選擇性不好，激發反應太快，使得反應生成某些副產物，致使所得二甲DAU收率低，製得粗茶鹼、粗咖啡因等成品質量較差的問題。
榮譽表彰
2019年9月29日，《一種咖啡因中間體N,N-1,3-二甲基-4,5-二氨基脲嗪的製備方法》獲2018年河北省專利獎優秀獎。
