《一氧化氮在干預循環腫瘤細胞粘附於血管內膜的作用》是依託福州大學，由賈力擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：一氧化氮在干預循環腫瘤細胞粘附於血管內膜的作用
- 依託單位：福州大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：賈力
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腫瘤手術後的轉移是一項至今沒有解決的重大科學影晚喇匪問題。如果能夠在未形成轉移前就用藥物干預循環腫瘤細胞（CTC）對血管內膜的粘附（這一重要的腫瘤轉移的源頭步驟），就有可能有效地預防腫瘤轉移。NO作為血管內皮細胞的重要生理活性物質，不可能不對腫瘤細胞粘附於血管內膜產生影響。本項目是基於我們早期對NO及其安全、有效的供體藥物巰亞硝基卡托普利（Cap-NO）在心血管領域的前沿研究的基礎上，結合我們近期對NO與腫瘤細胞、血管內皮細胞的相互作用的認識，而衍生出的新思維，力求從分子細胞、組織器官、和整體動物水平上研究NO、Cap-NO對腫瘤細胞粘附於血管內膜的影糊雄愚響，闡明其量-效和時-效反應的關係，分析內皮細胞的細胞粘附分子、血小板、和腫瘤細胞表面的sialyl lewis在粘附過程中的相互作用，以及NO、Cap-NO的干預機制。本研究結果必將豐富我們對藥物干預腫瘤轉移的知識和臨床策略。
結題摘要
預防腫瘤手術後的再轉移是一項被忽視的全球性的知識、技術和產品的空白。改變循環腫瘤細胞（CTC;腫瘤轉移的根源）在外周轉移組織的微環境可能有效地預防腫瘤手術後的再轉移。作為一種內源性物質，一氧化氮（NO）在調節CTC與其微環境中的炎性因子、血小板、血管內皮細胞之間的相互作用還未被斷戒海揭示。本研究利用NO供體斯諾普利（CapNO）從分子閥她細胞、組織、和整體動物水平上研究NO對循環腫瘤細胞與其微環境中炎性因子、血小板相互作用後產生級聯瀑布轉移反應的影響。我們將免疫磁珠和流式細胞技術結合分選、分離和表征CTC，並證明結腸癌患者病程與血中CTC數量及其表面轉移相關蛋白的表達量直接相關。CapNO通過釋放NO而舒張血管。這種作用能夠被血紅蛋白或cGMP抑制劑ODQ所拮抗，表明CapNO的作用是通過NO實現煮鴉愚堡的。在非細胞毒性的濃度範圍內，CapNO可抑制血管內皮細胞表面粘附分子CAMs的表達。腫瘤微環境中各種細胞因子（cytokine）的協同作用可以顯著激活NF-кB的信號通路，上調CAMs的表達。CapNO可顯著抑制這種作用，並抑制血小板活化及其與腫瘤細胞聚集體的形成、抑制腫瘤細胞的遷移和侵襲、抑制CAMs和腫瘤細胞表面粘附相關蛋白的表達，從而干預腫瘤細胞與內皮細胞之間的粘附、降低腫瘤細胞的免疫逃避和在血管壁粘附著床的可能性。腫瘤細胞粘附蛋白Cyr61的巰亞硝基化可以降低癌細胞的粘附、遷移、侵襲和血小板之間的粘附。在3種腫瘤轉移的動物模型上，我們驗證了CapNO預防腫瘤轉移的作用。 這一研究的科學意義在於，我們闡明了綜合治理腫瘤轉移組織的趨嫌阿微環境就有可能預防基於CTC的腫瘤的再轉漏主蜜移，包括抑制炎性因子誘導CTC的活性增加、抑制微環境中各種因素對腫瘤轉移級聯瀑布反應的起始步驟（激活-粘附-侵襲）的引發、擴張微血管。這些措施的綜合效應可以達到預防腫瘤轉移的目的。而未粘附的游離CTC將死於免疫攻擊和血流剪應力。CapNO可以作為一種安全有效的預防腫瘤轉移的藥物。由本項目衍生出的新思維必將豐富我們對藥物干預腫瘤轉移的新認知。
